Elastic network model based approaches for conformer generation and docking applications
Konformasyon taraması ve yerleştirme uygulamaları için elastik ağ yapı modeli tabanlı yaklaşımlar
- Tez No: 410500
- Danışmanlar: PROF. DR. PEMRA DORUKER TURGUT
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biyoloji, Kimya, Biophysics, Biology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 157
Özet
Proteinlerin dinamik yapısı, hesaplamalı biyolojide, özellikle konformasyonel örnekleme ve geçişler açısından zorlu problemler oluşturmaktadır. Bu tezde ClustENM adında Elastik Ağ Yapı Modeli (ENM) bazlı bir metot, özellikle büyük yapısal değişiklik geçiren, çeşitli boyutlarda ve oligomerik haldeki biyomoleküllere uygulanmak üzere geliştirilmiştir. Enerji minimizasyonu, kümelenme ve ENM'yi birleştiren ClustENM, iteratif bir yöntemdir. Girdi olarak sadece biyomolekülün deneysel bir yapısına gereksinim duyan, tarafsız bir tekniktir. ClustENM'nin performansını konformasyonel örneklemede sınamak için altı sistem kullanılmıştır: adenilat kinaz (AK), kalmodulin, p38 MAP kinaz, HIV-1 ters transkriptaz, triosefosfat izomeraz (TIM) ve bir süpramolekül olan 70S ribozom. Bu yöntemle üretilen atomistik çözünürlükteki yapıların, mevcut deneysel veriler (971 yapı) ve moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile uyumlu olduğu gözlemlenmiştir. ClustENM, ribozomun 50S altbirimi ve tetikleyici faktör kompleks yapısına da uygulanmış olup, üretilen yapıların kriyo-elektron mikroskobundan elde edilen verilerle tutarlı olduğu görülmüştür. Ayrıca, bir inhibitor ve substratın TIM dinamiğine olan etkisini gözlemlemek amacıyla bağımsız MD verilerine detaylı bir inceleme yapılmıştır. ClustENM ile yaratılan yapılar, dört farklı protein için yerleştirme uygulamalarında kullanılmıştır: AK, LAO bağlayıcı protein, dipeptit bağlayıcı protein ve biyotin karboksilaz. Özellikle ilk üç sistem için kristal yapılardaki ligand konumlanmasına yakın sonuçlar elde edilmiştir. Böylece, ClustENM'in çok büyük sistemler veya geçişler için kullanılabilecek verimli bir yöntem olduğu görülmüştür. Yöntem, başlangıç yapısını kullanarak entropik açıdan erişilebilir yapıları üretmektedir ve bu yapılar yerleştirme çalışmalarında kullanılabilmektedir.
Özet (Çeviri)
The dynamic nature of proteins poses challenging problems in computational biology, especially in terms of conformational sampling and transitions. In this thesis, an Elastic Network Model (ENM)-based computational method, namely ClustENM, was developed for sampling large conformational changes of biomolecules with various sizes and oligomerization states. ClustENM is an iterative method that combines ENM with energy minimization and clustering steps. It is an unbiased technique, which necessitates only an initial structure of the biomolecule as input but no information on target. To test the performance of ClustENM in conformational sampling, it was applied to six systems, namely adenylate kinase (AK), calmodulin, p38 MAP kinase, HIV-1 reverse transcriptase, triosephosphate isomerase (TIM), and supramolecule 70S ribosome. The generated atomistic conformers were found to be in agreement with experimental data (971 structures) and molecular dynamics (MD) simulations. ClustENM was used to model the trigger factor-50S subunit of ribosome complex, leading to structures consistent with the data from cryo-EM. Additionally, ligand effects on TIM conformational dynamics were investigated based on MD simulations of its apo form and complexes with an inhibitor or its substrate. Generated conformers from ClustENM were further used in docking applications for AK, LAO-binding protein, dipeptide binding protein and biotin carboxylase. Close-to-native ligand binding poses were obtained especially in the first three cases. Thus, ClustENM emerges as a computationally efficient method applicable to extremely large systems or transitions. Its utility relies on the generation of a manageable number of atomistic conformers that are entropically accessible to a folded starting structure, which can also assist ligand docking applications.
Benzer Tezler
- Alkylacrylamide-based semi-interpenetrating networks for temperature-sensitive smart systems
Sıcaklığa duyarlı akıllı sistemler için alkilakrilamid bazlı yarı iç içe geçmiş ağyapılar
BİRGÜL KALKAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NERMİN ORAKDÖĞEN
- Fabrication and characterization of hybrid nanofiller reinforced polyurethane nanocomposites
Hibrit nanodolgu takviyeli poliüretan nanokompozitlerin üretimi ve karakterizasyonu
AMIR NAVIDFAR
Doktora
İngilizce
2021
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEVENT TRABZON
- Mechanically strong hyaluronic acid-based hydrogels
Yüksek mekanı̇k dayanımlı hyalüronı̇k ası̇t hı̇drojellerı̇
BURAK TAVŞANLI