Nek6'nın k-562 ve mcf-7 hücre hatlarında çoklu ilaç dirençliliği ve apoptozdaki işlevleri
The role of nek6 gene expression in multidrug resistance and apoptosis in mcf-7 and k-562 cell lines
- Tez No: 416574
- Danışmanlar: PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ, DOÇ. DR. PELİN MUTLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kemoterapi kanser tedavisinde en etkili ve en çok başvurulan yöntemdir. Ancak tümör hücreleri yapısal özellikleri ve etki mekanizmaları farklı olan kemoterapötik ilaçlara karşı direnç gösterebilmektedir. Çoklu ilaç dirençliliği etkili kanser tedavisinin önündeki en büyük engeldir. Bu dirençlilik kemoterapötik tedavi öncesinde ya da tedavi sırasında ortaya çıkabilir. İlaç dirençliliğinin meydana gelmesinde bir çok farklı mekanizma vardır. İlacın hücre içine alımının azalması ya da hücreden atılımının artması, ilacın DNA molekülü üzerinde yarattığı hasarın hızlı bir şekilde onarılması, ilaç detoksifikasyonun artması veya hücrenin apoptoza eğiliminin azalması çoklu ilaç dirençliliğinin başlıca nedenleridir. Nek6, NIMA-ilişkili serin-treonin kinaz ailesinin bir üyesidir. Bu kinaz mitotik hücre döngüsünün hatasız bir şekilde başlaması ve devam etmesinde önemli bir role sahiptir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda Nek6 kinaz aktivitesi ve tümorgenez arasında önemli bir ilişki bulunmuştur. Nek6 gen ifadesinin meme, rahim, akciğer, böbrek, gırtlak ve kalın bağırsak kanserlerinde arttığı gözlemlenmiştir. Nek6 aktivitesinin susturulması hücrenin mitotik döngüsünün durmasına ve apoptoza neden olmaktadır. Ayrıca, Nek6 DNA hasarı kontrol noktasında önemli bir proteindir. Nek6'nın çoklu ilaç dirençliliğindeki rolü ile ilgili bir çalışma bulunmamaktır. Bu nedenle, amacımız Nek6'nın çoklu ilaç dirençliliği ve apoptoz ile ilişkisinin araştırılmasıdır. Laboratuvarımızda geliştirilen ilaca dirençli ve duyarlı meme kanseri ve kronik miyeloid lösemi hücre hatlarında Nek6 gen ifadesi taranmıştır. Nek6 gen ifadesi ilaca karşı duyarlı ve dirençli olan meme kanseri hücre hatlarında önemli bir değişiklik göstermemiştir. Ancak ilaca karşı dirençli kronik miyeloid lösemi hücrelerinde, Nek6 ifade düzeyi duyarlı hücrelerle karşılaştırıldığında önemli bir azalma göstermiştir. Gen ifadesindeki bu farklılık Nek6'nın ilaç dirençliliğinde önemli bir rolü olabileceğini göstermektedir. Kronik miyeloid lösemide imatinibe karşı geliştirilen dirençlilikte apoptozda rol aldığı bilinen genlerin ifadesindeki değişikliklerin önemli bir rolü olduğu bilinmektedir. Bu nedenle Nek6'nın ilaç dirençliliğindeki olası rolünün bulunması için Bax, Bcl-2, Survivin gibi apoptoz ile ilişkilendirilmiş gen ifadeleri incelenmiştir. İlaca karşı duyarlı hücre hattında siRNA kullanılarak Nek6 geninin susturulması gerçekleştirilmiş ve bu hücrelerde Bax, Bcl-2, Survivin gibi apoptoz ile ilgili gen ifadelerinin dirençli hücre hatlarındaki gen ifade profillerine benzediği gözlemlenmiştir. Nek6'nın ilaç dirençliliğinin gelişmesine neden olması apoptoz yolağındaki bazı genlerin ifade düzeylerindeki farklılıklar ile ilişkilendirilmiştir. Elde ettiğimiz sonuçlar Nek6'nın kronik miyeloid lösemide çoklu ilaç dirençliliğinde potansiyel bir rolü olabileceğini göstermiştir.
Özet (Çeviri)
Drug resistance, either intrinsic or acquired, is the most important challenge in cancer treatment. Multidrug resistance (MDR) is a phenomenon in which tumor cells become resistant to structurally or functionally unrelated chemotherapeutic drugs. The increased drug efflux and decreased drug influx, elevated level of drug metabolism, impairment in apoptotic and DNA repair pathways are the basic reasons for MDR development. Nek6 is a member of the NIMA-related kinase family. Nek6 is an important mitotic kinase for proper cell cycle progression. More specifically, Nek6 is crucial for metaphase to anaphase transition, mitotic spindle formation and chromosome segregation. Recent studies show that there is a connection between tumorigenesis and Nek6 activity. Nek6 is overexpressed in breast, lung, cervix, kidney, colorectal and laryngeal cancers. Overexpression of kinase-dead domain of Nek6 leads to decrease in tumor growth. The depletion of Nek6 cause mitotic arrest and induce apoptosis. Moreover, Nek6 has also role in DNA damage checkpoint. Although, the importance of Nek6 in cell cycle, tumorigenesis and cell cycle checkpoint has been studied, there is no study related to the role of Nek6 in multidrug resistance. For this purpose, we aimed to search the involvement of Nek6 in multidrug resistance and apoptosis. We screened the sensitive and resistant subtypes of breast and chronic myeloid leukemia cell lines for the expression of Nek6. Regarding Nek6 expression there is no significant difference between sensitive and chemo resistant breast cancer cell lines. On the other hand, Nek6 expression is significantly reduced in chemo resistant chronic myeloid leukemia cells, implying a possible role of Nek6 in drug resistance. Previous studies show that the impairments in apoptotic pathway are one of the major causes in imatinib resistance in chronic myeloid leukemia. Therefore, we investigated the expression profiles of apoptotic genes, such as Bax, Bcl-2, Survivin in leukemia cells. After silencing of the Nek6 gene by siRNA in sensitive leukemia cells, the expression profile of apoptotic genes showed a similar pattern with drug resistant cells. Our results implied that Nek6 may have potential role in imatinib resistance through apoptotic pathway in chronic myeloid leukemia.
Benzer Tezler
- Deneysel nekrotizan enterokolit modelinde oral yoldan verilen immünglobülin a nın etkisi
Investigation of the protective effect of oral immunoglobulin(IG) a on rat intestinumu in experimental necrotizing enterocolitis model.
BAHATTİN AYDOĞDU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2007
Çocuk CerrahisiSelçuk ÜniversitesiÇocuk Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF.DR. ENGİN GÜNEL
- Halı ipliği yapımında kullanılan yünlerin teknolojik özellikleri üzerinde araştırmalar
Investigations on the technological properties of wools which are used in woollen carpet yarn production
BEKİR YILMAZ
Doktora
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTarım Ürünleri Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA HARMANCIOĞLU
- Yarı-Riemanian manifoldlarda düzlemsel normal kesitlerle immersiyonları
Başlık çevirisi yok
CENGİZHAN MURATHAN
- Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Yenidoğan Ünitesinde son 10 yılda izlenen pulmoner kanaması olan yenidoğanların retrospektif değerlendirilmesi
Pulmonary hemorrhage in newborns: A 10-year review at Kocaeli University Neonatology Unit
AYNA ATAYEVA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıKocaeli ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZGE SERÇE PEHLEVAN