Geri Dön

Combinatorial targeting of PI3K and MAPK pathways by miR-564 to inhibit proliferation and invasion in breast cancer

Meme kanserinde hücre proliferasyonunu ve invazyonunu önlemek için miR-564 ile PI3K ve MAPK sinyal iletim yolaklarının aynı anda hedeflenmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 426856
  2. Yazar: MERVE MUTLU
  3. Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR ŞAHİN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 149

Özet

Meme kanseri dünya üzerinde en sık rastlanan malignant tümörler arasındadır ve kadınlar arasında en ölümcül olanıdır. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi, sinyal yolaklarındaki düzensizlik meme kanserinde kontrolsüz hücre bölünmesine, apoptozun baskılanmasına ve metastaza sebep olmaktadır. PI3K ve MAPK sinyal yolakları, kanserde hücrelerin çoğalmasına ve invazyonuna sebep olan en düzensiz sinyal yolakları arasındadır. Bu yolakların ana düzenleyici genlerine hedef alınan klinik olarak kanıtlanmış kinaz inhibitörleri, PI3K ve MAPK yolakları arasındaki iletişim ve potansiyel çapraz aktivasyon mekanizmaları oluşumu nedeniyle sınırlı bir başarı göstermektedir. MikroRNAlar (miRNAlar) 18-22 nükleotid uzunluğunda, bir ya da daha fazla geni aynı anda hedefleyerek işlev gösteren, kısa protein-kodlamayan RNAlardır. Yapılan geniş çaplı araştırmalarda, miRNAların; proliferasyon, hücre göçü ve invazyon gibi kanserle ilişkili süreçlerde rol oynadığı gösterilmiştir. Bu tezde, meme kanserinde onkogenik süreci düzenleyici PI3K ve MAPK sinyal yolaklarının dual inhibitörü olabilecek potansiyel bir miRNA bulunması hedeflenmiştir. Sonuçlarının daha önceden yayınlanmış olan miRNA mimik taraması ile yapılan ters faz protein array (RPPA) verileri; PI3K, MAPK ve hücre döngüsü proteinleri ele alınacak şekilde tekrar analiz edilmiştir. Bu yolaklarla en fazla korelasyonu gösteren ilk 50 miRNA içerisinden, miR-564, potansiyel PI3K ve MAPK dual inhibitör olarak seçilmiş ve hücre büyümesini G1 fazında durdurduğu kanıtlanmıştır. Buna ek olarak, miR-564'ün epitel-mezenkimal geçişi (EMT) bloklayarak, agresif meme kanserlerinin hücre göçünü ve invazyonunu azalttığı gösterilmiştir. miR-564'ün çalışma mekanizması; AKT2, GNA12, GYS1 ve SRF genlerini direkt hedeflemesidir. Ayrıca, yüksek miR-564 seviyeleri ve düşük miR-564 hedef gen seviyeleri, tümörlerde düşük invaziflik ve meme kanseri hastalarında uzak nüksüz hayatta kalım süreleri ile ilişkilendirilmiştir. Sonuç olarak, PI3K ve MAPK sinyal yolakları dual inhibitörü olmasına ek olarak, bir gen ağını birleşimsel olarak hedefleyen miR-564, meme kanserinde belirteç olarak görev görmekte ve hedeflenebilecek bir ilaç olarak gelecek vadetmektedir.

Özet (Çeviri)

Breast cancer is among most common malignant tumors worldwide and one of the deadliest cancer types among women. Like other cancer types, dysregulation of signaling pathways is the major cause of uncontrolled cell proliferation, inhibition of apoptosis and eventually metastasis of breast cancer. PI3K and MAPK signaling pathways are among top most deregulated pathways promoting proliferation and invasion in cancer. Clinically approved kinase inhibitors targeting main regulators of these pathways have limited success due to cross-talks between these cascades and creating potential bypass mechanisms. MiRNAs (miRNAs) are 18-22 nucleotides long small non-coding RNAs, functioning by targeting one or more genes simultaneously. The extensive studies on miRNAs showed that they are highly associated with the control of cancer-related processes such as proliferation, migration and invasion. In this thesis, my aim was to identify a potential miRNA functioning as a dual inhibitor of both PI3K and MAPK pathways regulating oncogenic processes in breast cancer. Our previous miRNA mimic screen with reverse phase protein array (RPPA) has been re-analyzed regarding PI3K, MAPK and cell cycle protein regulations. Among top 50 candidate miRNAs, miR-564 was shown to act as a dual inhibitor of PI3K and MAPK pathways in breast cancer cells and inhibiting proliferation through G1 cell cycle arrest. Furthermore, I showed that miR-564 reduces migration and invasion of aggressive breast cancer cells via blocking epithelial-mesenchymal transition (EMT). Direct targeting of AKT2, GNA12, GYS1 and SRF genes in combination facilitates mechanism of action of miR-564 as a dual inhibitor. Moreover, both high miR-564 expression and low expression of miR-564 target genes were shown to be associated with reduced invasiveness of tumors as well as distant relapse-free survival of breast cancer patients. Overall, I showed that, in addition to being a dual inhibitor of PI3K and MAPK pathways by combinatorial targeting network of genes, miR-564 is a prognostic marker for breast cancer and a promising druggable target.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    655652

    Mineralocorticoid and glucocorticoid receptors as novel targets in breast and liver cancer therapies

    Meme ve karaciğer kanserlerinde özgün hedefler olarak mineralokortikoid ve glukokortikoid reseptörlerinin incelenmesi

    DAMLA GÜNEŞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI

  2. Tez No

    800472

    Exploiting molecular networks by repurposed drugs and novel small molecules in hepatocellular carcinoma cells and stem cells for new therapeutic options

    Moleküler ağların aydınlatılmasıyla yeniden konumlandırılan ilaçlar ve yeni küçük moleküllerlerin hepatosellüler karsinom hücreleri ve kök hücrelerinde etkili yeni terapötikler olarak ortaya çıkarılması

    ESRA NALBAT

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET VOLKAN ATALAY

    PROF. DR. RENGÜL ATALAY

  3. Tez No

    781277

    Identification and targeting of deregulated metabolic pathways in metastatic prostate cancer cells

    Metastatik prostat kanseri hücrelerinde deregüle edilen metabolik mekanizmaları ortaya çıkarmak ve hedeflemek

    IRMAK KAYSUDU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ÇİZMECİOĞLU

  4. Tez No

    486743

    Effects of PI3K/AKT/mTOR and VEGFR pathway inhibitors on liver cancer stem cells and bioactivities of novel pyrazolic chalcone derivatives on liver cancer

    PI3K/AKT/mTOR ve VEGFR sinyal yolakları inhibıtörlerin karaciğer kanseri kök hücreleri üzerindeki etkileri ve pirazolik kalkon türevlerinin karaciğer kanseri üzerindeki biyoaktiviteleri

    DENİZ CANSEN KAHRAMAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. IŞIK YULUĞ

    PROF. RENGÜL ATALAY

  5. Tez No

    739509

    Targeted metabolomics revealed a key metabolic reprogramming incholesterol biosynthesis pathway upon PTEN re-expression in PTEN-null, metastatic and castrationresistant prostate cancer

    Hedefli metabolomiks yaklaşımı ile PTEN-noksan, metastatik ve kastrasyona-dirençli prostat kanserinde PTEN'ın yeniden ifadesi sonucu kolesterol metabolizmasındaki önemli bir metabolik yeniden programlamanın açığa çıkarılması

    TAHA BUĞRA GÜNGÜL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ÇİZMECİOĞLU

Geri Dön