Identification and targeting of deregulated metabolic pathways in metastatic prostate cancer cells
Metastatik prostat kanseri hücrelerinde deregüle edilen metabolik mekanizmaları ortaya çıkarmak ve hedeflemek
- Tez No: 781277
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ÇİZMECİOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 111
Özet
Prostat kanseri, dünya çapında, erkeklerde en çok teşhis konulan ve ikinci önde gelen kansere bağlı ölüm nedenidir. Prostat kanserinin patogenezi esas olarak androjen sinyal eksenine dayanır. Bu nedenle, androjen yoksunluğu tedavisi prostat kanserine karşı birincil tedavidir. Bununla birlikte, hastalık ilerlemesi devam eder, ardından kastrasyon direnci ve androjen bağımsızlığı gelir. Hiperaktifleştirilmiş PI3K-Akt sinyal yolu ile iç içe geçmiş anormal androjen sinyal aktivitesi, kastrasyon direnç mekanizmaları için önemli onkojenik sonuçlara sahiptir. PI3K/Akt yolunun negatif düzenleyicisi olan PTEN, prostat kanserinde en çok değiştirilmiş tümör baskılayıcı genlerden biridir. PTEN kaybı, prostat kanserinin ilk evrelerinde meydana gelir ve metastatik ve kastrasyona dirençli prostat kanserinde değişim sıklığı artar. PTEN, hem lipid hem de protein fosfataz aktivitesine sahiptir; birincisi, membranla ilişkili PIP3'ü PIP2'ye dönüştürerek PI3K-Akt yolunu antagonize eder. PTEN kaybı, metastatik prostat kanseri hücrelerinde metabolik yeniden programlanmaya neden olabilir ve ilişkili metabolik zayıflıklar, hastalık tedavisi için ele alınabilir. PTEN kaybının metastatik prostat kanseri hücrelerindeki etkisini anlamak için, WT-PTEN'i ve çeşitli PTEN işlevsel mutantlarını yeniden ifade etmek için PTEN-yoksun metastatik ve kastrasyon-naif LNCaP hücrelerinde doksisiklin ile indüklenebilir bir sistem oluşturduk ve PTEN kaybının seçilen metabolit seviyeleri üzerindeki doğrudan etkilerini araştırmak için hedeflenen metabolomik aracını kullandık. Metastatik prostat kanserinde kastrasyon direncinin altında yatan metabolik düzensizlikleri ve mekanizmaları daha iyi anlamak için PTEN kaybı üzerine transkriptomik değişiklikleri ortaya çıkarmak için RNA dizilimi de yaptık. Çok yönlü omik araştırmalarımız, kastrasyona direnç kazanılmasının, metastatik prostat kanseri hücrelerinde sfingolipid metabolizmasının deregülasyonuna bağlı olduğunu göstermektedir. Ayrıca, metastatik ve kastrasyon-naif LNCaP hücrelerinde PTEN yeniden ekspresyonunun, sfingolipid metabolizmasını artan sfingomyelin biyosentezi ve seramid fosforilasyonuna doğru değiştirebilecek sfingosin kinaz seviyelerini zayıflattığını gösterdik. Ayrıca, LNCaP hücrelerinde opaganib ile sfingosin kinazı inhibe ettiğimizde azalmış PI3K/Akt yolu aktivitesi gösterdik. Sonuçlarımız kastrasyona dirençli C4-2 hücrelerinde, kastrasyona naif LNCaP hücrelerine kıyasla sfingolipid metabolizmasında önemli bir artış gösterdi. Bu hücreleri birkaç sfingolipid metabolizma inhibitörü ile tedavi ettik ve kastrasyona dirençli prostat kanseri hücrelerinin opaganib veya ARN14988'e, kastrasyon-naif prostat kanseri hücrelerine göre fingolimod'a karşı daha duyarlı olduğunu keşfettik. Bu bulgular, sfingolipid metabolizmasının metastatik ve kastrasyona dirençli prostat kanserinin tedavisi için umut verici bir hedef olabileceğini düşündürmektedir. Sfingolipid metabolizmasındaki değişiklikleri anlamak, uzun vadede prostat kanseri için rasyonel kombinatoryal hedefleme stratejileri geliştirmek için kritik olabilir.
Özet (Çeviri)
Prostate cancer is the most diagnosed cancer type and the second leading cause of death in men globally. The pathogenesis of prostate cancer mainly relies on the androgen signaling axis. Therefore, androgen deprivation therapy is the primary treatment for prostate cancer. Nevertheless, the disease progression proceeds, followed by castration resistance and androgen independence. Aberrant androgen signaling activity intertwined with the hyperactivated PI3K-Akt signaling pathway has important oncogenic consequences for castration resistance mechanisms. PTEN, a negative regulator of the PI3K/Akt pathway, is one of the most altered tumor suppressor genes in prostate cancer. PTEN loss occurs in the initial stages of prostate cancer and the frequency of its alteration increases in metastatic and castration-resistant prostate cancer. PTEN has both lipid and protein phosphatase activity, with the former antagonizing the PI3K-Akt pathway by converting membrane-associated PIP3 to PIP2. PTEN loss may cause metabolic rewiring in metastatic prostate cancer cells and the associated metabolic vulnerabilities may be tackled for the disease therapy. To understand the impact of PTEN loss in metastatic prostate cancer cells, we created a dox-inducible system in PTEN-null metastatic and castration-naïve LNCaP cells to re-express WT-PTEN and various PTEN functional mutants, and we employed targeted metabolomics to investigate the direct effects of PTEN loss on selected metabolite levels. We also performed RNA-sequencing to reveal transcriptomic alterations upon PTEN loss to better understand the metabolic deregulations and mechanisms underlying the castration resistance in metastatic prostate cancer. Our multidirectional omics studies suggest that the acquisition of resistance to castration depends on the deregulation of the sphingolipid metabolism in metastatic prostate cancer cells. Furthermore, we showed that PTEN re-expression in metastatic and castration-naïve LNCaP cells attenuated sphingosine kinase levels, which might switch the sphingolipid metabolism towards increased sphingomyelin biosynthesis and ceramide phosphorylation. Moreover, we showed decreased PI3K/Akt pathway activity when we inhibited sphingosine kinase with opaganib in LNCaP cells. Our results also showed a significant upregulation in sphingolipid metabolism in castration-resistant C4-2 cells compared to castration- naïve LNCaP. We treated these cells with several sphingolipid metabolism inhibitors and discovered that castration-resistant prostate cancer cells were more sensitive to opaganib or ARN14988, but not to fingolimod, than castration-naïve prostate cancer cells. These findings suggest that sphingolipid metabolism might be a promising target for the treatment of metastatic and castration-resistant prostate cancer. Understanding changes in sphingolipid metabolism may be critical for developing rational combinatorial targeting strategies for prostate cancer in the long run.
Benzer Tezler
- Makine öğrenmesi özellik seçimi (anova-boruta) ve sınıflandırma yaklaşımlarıyla pan-kanserde potansiyel mikroRNA biyobelirteçlerinin belirlenmesi
Identification of potential microRNA biomarkers in pan-cancer using machine learning feature selection and classification approaches
MELİKE KILIÇ
- Yaşa bağlı makula dejenerasyonunda sirküle mikroRNA'larınpotansiyel biyobelirteç olarak tanımlanması ve adaybiyobelirteç olarak Hsa-mir-626'nın yolak araştırması
Identification of circulating microRNAs as biomarkers in amdand investigation pathway analysis of Hsa-mir-626 as a potentialbiomarker
ÇİLEM UZUNBACAK
Doktora
Türkçe
2024
BiyolojiYıldız Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEHİR ÖZDEMİR ÖZGENTÜRK
- The identification and validation of novel approaches to treat acute myeloid leukaemia
Akut Myeloid Lösemi'nin tedavisinde yeni yaklaşımların belirlenmesi ve validasyonu
NURETTİN AYVALI
- Alterations in the molecular properties of neural stem cells from aged brains and brain tumors
Yaşlı beyin ve beyin tümörlerinden elde edilen nöral kök hücrelerin moleküler özelliklerindeki değişiklikler
ÖZGE PELİN BURHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Nörolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiNörobilim Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
- Expansin gen ailesinin fasulye (Phaseolus vulgaris L.) bitkisinde biyoinformatik karakterizasyonu ve abiyotik stres ile ilişkisinin araştırılması
Bioinformatic characterization of Expansin gene family in common bean (Phaseolus vulgaris L.) and its relationship with abiotic stress
MERVE NUR ŞANLI