Targeted metabolomics revealed a key metabolic reprogramming incholesterol biosynthesis pathway upon PTEN re-expression in PTEN-null, metastatic and castrationresistant prostate cancer
Hedefli metabolomiks yaklaşımı ile PTEN-noksan, metastatik ve kastrasyona-dirençli prostat kanserinde PTEN'ın yeniden ifadesi sonucu kolesterol metabolizmasındaki önemli bir metabolik yeniden programlamanın açığa çıkarılması
- Tez No: 739509
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ÇİZMECİOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 118
Özet
Prostat kanseri, dünya çapında erkeklerde en sık teşhis edilen ikinci kanser türüdür. Androjen sinyali, prostat kanserinin ilerlemesinde ana faktördür ve androjen-deprivasyon terapileri (ADT), hastalığın ilerlemesini önlemek için ana tedavi yöntemlerindendir. ADT hastaların genel sağkalımını uzatsa da, hastalık tekrarlar, kastrasyona direnç geliştirir ve ADT tedavi seçeneğini ortadan kaldıran androjen sinyalinden bağımsız olarak büyür. Metastatik ve kastrasyona dirençli prostat kanserleri (mCPRC), şu anda herhangi bir etkili tedavi olmaksızın hastalığın en ölümcül tipidir, bu nedenle, buna karşı etkili terapötikler geliştirmek için kastrasyona dirençli fenotipe katkıda bulunan moleküler faktörlerin açığa kavuşturulması gerekmektedir. Metabolik yeniden programlama, kanserin önemli özelliklerinden biridir ve PTEN kaybı, prostat kanserlerinde erken ve sık görülen bir genetik değişikliktir. PTEN kaybı PI3K/Akt/mTOR ekseninin hiperaktivasyonuna yol açar ve hücresel metabolizmayı geniş ölçüde etkiler. Bu çalışmada, PTEN- noksan genetik yapıya sahip mCRPC tipi C4-2 hücrelerinin metabolomlarındaki değişiklikleri ortaya çıkarmayı ve bu hücrelerin metabolik zafiyetlerini hedeflemeyi amaçladık. Soruyu ele almak için, yüksek verimli metabolomik tahlil kullandık ve PTEN'in yeniden ekspresyonu üzerine hücrelerin metabolomundaki değişiklikleri ortaya çıkardık. PTEN'in yeniden ifadesinin, C4-2 hücrelerinin sfingolipid ve kolesterol biyosentez yollarını etkilediğini bulduk. C4-2 hücrelerinde PTEN'in yeniden ifadesi metabolizma üzerinde, apoptoz-indükleyici, seramid seviyesini artırma ve apoptoz-baskılayıcı metabolit Sfingosin-1-Fosfat'ı azaltma eğilimi gösterdiğini açığa çıkardık. Buna ek olarak, PTEN'in yeniden ifadesi, bu hücrelerde kolesterol sentezini önemli ölçüde azalttığını gördük. Daha sonra, ilaç kombinasyonundan kaynaklanan olası sinerjistik etkileri belirlemek için sfingolipid ve kolesterol metabolizması inhibitörlerini, FDA onaylı androjen antagonisti MDV3100 ile birleştirdik. MDV3100'ün tekli tedavisi, C4-2 hücrelerinin canlılığı üzerinde sitostatik etkiye sahipti ve kolesterol metabolizması inhibitörü olan simvastatinin MDV3100 ile kombinasyonu, hücresel canlılığı önemli ölçüde azalttı ve C4-2 hücrelerinin büyümesini inhibe etmede önemli sinerjistik etkilerle sonuçlandı. Bu nedenle, androjen- deprivasyon terapileri ile kombinasyon halinde kolesterol yolunu hedeflemek, yeni kombinatoryal terapiler geliştirmek ve mCRPC ile mücadele etmek için umut verici bir yaklaşım olacaktır.
Özet (Çeviri)
Prostate cancer is the second most diagnosed type of cancer in males worldwide. Androgen signaling is a main driver of prostate cancers progression and androgen-deprivation therapies (ADT) are remained to be main treatment for preventing progression of the disease. Although ADT is effective at the first line and prolongs overall survival of the patients, eventually disease is recurred, develop resistance to castration and grow in an androgen-independent state, which completely eliminate ADT option. Metastatic and castration-resistant prostate cancers (mCPRC) are the most fatal type of the disease without any effective treatments currently, which is why molecular drivers that contribute to emergence of castration-resistant phenotype needs to be elucidated in order to develop efficient therapeutics against them. Metabolic reprogramming is one of the crucial hallmarks of cancer and loss-of tumor suppressor PTEN is an early and a frequent genetic alteration in prostate cancers, which leads to a hyperactivation of PI3K/Akt/mTOR axis and affects cellular metabolism widely. In this study, we aimed to unveil changes in the metabolome of C4-2 cells which are type of mCRPC with a PTEN-null genetic background and target metabolic vulnerabilities of these cells. In order to address the question, we employed high- throughput metabolomics assay and revealed changes on metabolome of cells upon re-expression of PTEN. We found that PTEN re-expression impaired the sphingolipid and cholesterol biosynthesis pathways of C4-2 cells. Upon PTEN re-expression metabolism of C4-2 cells had tendency to increase level of anti-survival metabolite; ceramide, and decrease pro-survival metabolite; sphingosine-1-phosphate. In addition to that, PTEN re-expression significantly impaired and downregulated the cholesterol metabolism of these cells. To target these metabolic vulnerabilities, we combined inhibitors of sphingolipid and cholesterol metabolisms with FDA- approved androgen antagonist, MDV3100, to determine possible synergistic effects from the combination of drugs. MDV3100 single treatment had cytostatic effect on viability of C4-2 cells and combination of simvastatin, cholesterol metabolism inhibitor, with MDV3100 significantly decreased the cellular viability and resulted in significant synergistic effects in inhibiting the growth of C4-2 cells. Thus, targeting cholesterol pathway in combination with androgen- deprivation therapies would be a promising approach to develop new combinatorial therapies and combat mCRPC.
Benzer Tezler
- Targeted metabolomic analysis of central carbon metabolism on model plant Brachypodium distachyon to elucidate physiological response to drought stress
Kuraklık stresine fizyolojik cevabın aydınlatılması için model bitki Brachypodium distachyon'da merkez karbon metabolizmasının hedefli metabolomik analizi
ÖZGE TATLI
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
BiyolojiBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. BAHAR SOĞUTMAZ ÖZDEMİR
- Escherichia coli'de aşırı ifade edilen genlerin bor toleransına etkisinin araştırılması ve bora bağlı gen ekspresyon analizleri
Investigating the effects of over expressed genes on boron tolerance in Escherichia coli and gene expression analyzes pertaining to boron
ESRA DİBEK
- Echinococcus granulosus kaynaklı kist hidatik sıvısının metabolomik analizi
Metabolomical analysis of hydatic cyst fluid from echinococcus granulosus
MERVE NENNİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiTek Sağlık Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ İPEK BAYSAL
- Nigella sativa'nın meme kanseri, metastaz ve nk (Natural killer) hücrelerinin sitotoksik aktivitesi üzerinde etkisinin araştırılması
The effects of nigella sativa on breast cancer, metastasis and cytotoxicity of natural killer (Nk) cells
TUĞCAN KORAK
- Hardaliye biyoaktif bileşiklerinin potansiyel biyolojik etkilerine in vitro metabolomik yaklaşımlar
In vitro metabolomic approaches to the potential biological effects of hardaliye bioactive compounds
AYŞE SEMRA AKSOY
Doktora
Türkçe
2022
Beslenme ve DiyetetikYıldız Teknik ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUHAMMET ARICI