Bortezomib' in etoposid ve kamptotesin ile birlikte ökaryotik dna topoizomeraz enzimleri üzerine in vitro inhibisyon etkilerinin araştırılması
The investigation of in vitro inhibition effects of bortezomib in combined with etoposide and camptotheci̇n on eukaryotic dna topoisomerase enzymes
- Tez No: 430175
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. EMİNE ÖKSÜZOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoloji, Biochemistry, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Aksaray Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 59
Özet
DNA topoizomerazlar, DNA yapısındaki konformasyonel değişiklikleri düzenleyerek DNA replikasyonu, transkripsiyon ve rekombinasyon gibi önemli hücresel faaliyetlerin gerçekleşmesini sağlayan spesifik enzimlerdir. Bu nedenle çok sayıda antikanser ilacın hücre içi hedefi olarak karakterize edilmişlerdir. Kamptotesin en iyi bilinen topoizomeraz I inhibitörü antikanser ilaçtır. Etoposid, insan kanserlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılan güçlü bir topoizomeraz II inhibitörüdür. Bortezomib(PS-341) ise çeşitli hemotolojik kanserlerin tedavisinde kullanılan güçlü bir proteozom inhibitörüdür. Bununla birlikte, bortezomib'in topoizomeraz enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi yeterince aydınlatılmamıştır. Bu tez çalışmasında, bortezomib bileşiğinin insan topoizomeraz I ve II enzimleri üzerindeki inhibisyon etkileri araştırılmıştır. Aynı zamanda, proteozom inhibitörü bortezomib ile topoizomeraz I inhibitörü kamptotesin ve topoizomeraz II inhibitörü olan etoposid ilaçları, hem tek başlarına hem de kombine şekilde uygulanmış ve sonuçta gösterdikleri inhibisyon etkileri karşılaştırılmıştır. Bortezomib ve topoizomeraz inhibitörlerinin insan tip I ve tip II topoizomeraz enzimleri ile etkileşimleri ve kombine çalışmalar hücre dışı sistemlerde relaxation assay kullanılarak araştırılmış ve sonuçlar agaroz jel elektroforezinde analiz edilmiştir. İlaçların topoizomeraz I ve II enzimleri üzerindeki IC50 (% 50 inhibisyon konsantrasyonları) değerleri S probit analiz programı kullanılarak hesaplanmıştır. Sonuç olarak, bortezomib'in insan topoizomeraz I enzimi (IC50= 87.11 mM) üzerinde çok zayıf inhibisyon etkisi gösterdiği, insan topoizomeraz II enzimi (IC50= 1.41 mM) üzerinde ise güçlü inhibisyon etkisine sahip olduğu bulunmuştur. Bizim sonuçlarımız, bortezomib'in sadece proteozom inhibitörü olmayıp aynı zamanda topoizomeraz II inhibitörü olarak da etkili olduğunu göstermiştir. Bortezomib, kamptotesin ve etoposid ile kombine uygulandığında her iki durumda da sinerjik etki gözlenmiş ve bu ilaçların tek başına uygulandıkları zamandan daha düşük dozlarda arttırılmış etki gösterdikleri bulunmuştur. Bu ilaçların kombine uygulamalarına ait elde ettiğimiz bulgular, kanser tedavisi için daha ileride klinikte kullanılacak olan kombine ilaç çalışmalarına ışık tutacaktır.
Özet (Çeviri)
DNA topoisomerases are ubiquitous enzymes that regulate conformational changes in DNA topology during essential cellular processes such as replication, transcription and recombination and for this reason, have been characterized as the cellular targets of a number of anti-cancer drugs. Camptothecin is the best known topoisomerase I inhibitor anticancer drug. Etoposide is a potent topoisomerase II inhibitor that is used to treat a wide spectrum of human cancers. Bortezomib is a powerful proteasome inhibitor which used in the treatment of hematological malignancies. However, the inhibitory effect of bortezomib on topoisomerase enzymes has remained sufficiently undetermined. In this thesis study, we investigated the inhibition effects of bortezomib on human topoisomerase I and II enzymes both alone and in combination modes with topoisomerase I inhibitor camptothecin and topoisomerase II inhibitor etoposide, after all, their inhibition effects were compared. The interactions of bortezomib and topoisomerase inhibitors with human type I and type II topoisomerase enzymes and combined studies were evaluated by using relaxation assay in cell-free systems, and the results were analyzed on agarose gel electrophoresis. IC50 values (50% inhibition concentrations) of the drugs on topoisomerase I and II enzymes were calculated using the S probit analysis program. In the result, bortezomib showed very weak inhibition effect on human topoisomerase I enzyme (IC50= 87.11 mM). On the other hand, it possesses the strong inhibitory effect on human topoisomerase II enzyme (IC50= 1.41 mM). Our results indicated that bortezomib is effective not only on proteasome but also on topoisomerase II. Bortezomib showed an increased effect at lower doses with synergistic effect when used in combination with camptothecin and etoposide than when used alone. Our findings belongs to combined application of these drugs will shed light to combined drug regimens that are to be used in further clinic for cancer treatment.
Benzer Tezler
- Proteozom inhibitörü bortezomib ve topoizomeraz inhibitörleri camptothesin ve etoposidin myeloid lösemi hücre hatlarında nf-κb sinyal yolağı ve apoptozis üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of proteosome inhibitor bortezomibe and topoisomerase inhibitors camptothesin and etoposide on nf-κb signaling pathway and apoptosis in the myeloid leukemia cell line
BARIŞ KERİMOĞLU
- Bortezomib'in overektomi uygulanan sıçan uterusu üzerine etkilerinin incelenmesi: Histopatolojik, stereolojik ve immünohistokimyasal bir çalışma
Investigation of the effects of bortezomib on the ovariectomy applied rat uterus: A histopathological, stereological and immunohistochemical study
HABIB KHOSHVAGHTI
Doktora
Türkçe
2016
Histoloji ve EmbriyolojiOndokuz Mayıs ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BERRİN ZÜHAL ALTUNKAYNAK
- Bortezomib'in farelerde preimplantasyon dönemi embriyo gelişimine olan etkilerinin in vitro olarak araştırılması
An investigation of bortezomib effects on mouse preimplantation embryo development in vitro
CENNET SİNEM ÇOBAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Histoloji ve EmbriyolojiBurdur Mehmet Akif Ersoy ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DUYGU MUTLUAY
- Bortezomib ve imatinib'in pankreas kanserinde olası sinerjistik etkisinin incelenmesi
Investigation of the possible synergistic effect of bortezomib and imatinib in pancreatic cancer
GAYE PİŞİREN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
OnkolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BEGÜM KOCATÜRK
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEÇİL DEMİRKOL CANLI
- Kemoterapötik ajanlar bortezomib ve carfilzomib kaynaklı periferal nöropatide mitotoksisitenin rolünün incelenmesi
Investigation of the role of mitotoxicity in chemotherapeutic agents bortezomib and carfilzomib-induced peripheral neuropathy
AYŞE TARBIN JANNUZZI
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BÜKET ALPERTUNGA
DOÇ. DR. BETÜL KARADEMİR