Antikanser etki göstermesi olası etodolak üzerinden tiyoeter bileşiklerinin sentezi
Synthesis of thioether compounds derived from etodolac considered as potential anticancer agents
- Tez No: 431604
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 161
Özet
Amaç: MetAP2 (metiyonin amino peptidaz II enzimi) antikanser tedavilerde önemli bir moleküler hedefleyici olarak kritik önem taşımaktadır. Son yıllarda 1,2,4-triazol ve tiyoeter yapısındaki MetAP2 inhibitörleri değişik tiplerdeki malignantlarda antikanser etkilere sahip olduğu bulunmuştur. Gereç ve Yöntem: Bu bilgiler ışığında, pirano[3,4-b] indol ana iskeletine sahip etodolak (R,S) [2-(1,8-dietil-1,3,4-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetik asit] heterosiklik bileşiklerin sentezlenmesi için, başlangıç maddesi olarak seçilmiştir. Etodolakın metanol çözücüsünde derişik sülfürik asit katalizörlüğü ile tepkimesinden metil 2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetat [1] bileşiği, bu bileşiğin hidrazin hidrat ile reaksiyonundan 2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetohidrazit [2] bileşiği kazanılmıştır. Bileşik [2]'nin, çeşitli isotiyosiyanatlara katımı sonucunda 1-[2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetil]-4-alkil/aril tiyosemikarbazitler [3a-c], sodyum hidroksit (2N) ile siklizasyonu sonucunda 5-[(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)metil]-4-sübstitüe-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiyonlar [4a-c], çeşitli benzil klorürler ile DMF/K2CO3 ortamında reaksiyonu sonucunda hedef bileşikler olan etodolak tiyoeterleri [5a-v] sentezlenmiştir. Bulgular: Etodolak üzerinden sentezlenen bu bileşiklerin yapıları; elementel analiz, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC ve LC-MS ile kanıtlanmış, saflıkları ise İ.T.K. ile kontrol edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin antikanser aktiviteleri Cumhuriyet Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalında çalışılmıştır. Sonuçlar: 5d ve 5h Bileşikleri sırasıyla 7.22 µM and 5.10 µM IC50 değerlerinde SKOV3 hücre hatlarında, 5k, 5s ve 5v bileşikleri sırasıyla 8.18 µM, 3.10 ve 4.00 µM IC50 değerlerinde PC3 hücre hatlarında antikanser aktiviteye sahiptir. Bu bulguları destekler biçimde MetAP2 enzimi ile yapılan moleküler modelleme çalışması ile ∆G = -11.21 kcal/mol ve Ki = 6.10 nM değerleri ile 5k bileşiği, ∆G = -11.02 kcal/mol ve Ki = 8.36 nM değerleri ile 5s bileşiği, ∆G = -11.02 kcal/mol ve Ki = 7.27 nM değerleri ile 5v bileşiği en iyi MetAP2 inhibitörleri olarak bulunmuştur.
Özet (Çeviri)
Purpose: MetAP2 appears to play a critical role in cancer treatments as molecular targets. In recent years, 1,2,4-triazole derivatives and thioethers are reported as potential MetAP2 inhibitors several malignancies. Materials and Methods: In the light of literature, etodolac, (R,S) 2-[1,8-diethyl-1,3,4-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl]acetic acid, that have the structural skeleton of pirano[3,4-b]indol was chosen as a starting substance to synthesize thioether compounds. Etodolac was refluxed in the presence of methanol by catalyst saturated sulfuric acid to form methyl 2-(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-il)acetate [1]. Methanolic solution of this compound and hydrazine hydrate were refluxed to obtain methyl 2-(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)acetate [1] and 2-(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)acetohydrazide [2]. Compound [2] and several isothiocyanates yield 1-[2-(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)acetyl]-4-alkyl/aryl thiosemicarbazides [3a-c]. The thiosemicarbazides react with NaOH solutions (2N) and after cyclization reaction 5-[(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)methyl]-4-substituted-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones [4a-c] are gained. To a suspension of 4-substituted-1,2,4-triazole-3-thione in DMF containing anhydrous K2CO3, substituted benzyl chlorides was added to form the target compounds 1-{[5-(substituted)sulfanyl)-4-substituted-4H-1,2,4-triazole-3-yl]metyl}-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole [5a-v]. Findings: The sutructures of synthesized compounds starting from etodolac drug substance, were evaluated and confirmed their structures by FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, LC-MS and elemental analysis data, their impurty profiles were controlled by TLC. Anticancer activities of synthesized compounds were studied at University of Cumhuriyet Faculty of Pharmacy Biochemistry Department. Results: Among these compounds, compounds 5d and 5h showed the most potent anticancer activity against SKOV3 over cell line (IC50 = 7.22 µM , 5.10 µM, respectively), and compounds 5k, 5s and 5v showed the most potent anticancer activity against PC3 prostate cell line (IC50 = 8.18 µM , 3.10 µM, 4.00 µM, respectively). Docking simulation by positioning all thioether compounds into the MetAP2 structure active site was performed to explore the possible binding model. The results of docking demonstrated that compounds 5k, 5s and 5v possessed best inhibitors.
Benzer Tezler
- Antikanser etki göstermesi olası diflunisal tiyosemikarbazit ve 1,2,4-triazol-3-tiyon bileşiklerinin sentezi
Synthesis and anticancer activity of diflunisal thiosemicarbazides and 1,2,4-triazole-3-thiones
GÖKNİL PELİN COŞKUN
Doktora
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
- Antikanser etki göstermesi olası naproksen türevi bileşiklerin sentezi
Synthesis of naproxen derivatives and their possible anticancer effects
MUHAMMED İHSAN HAN
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Antikanser etki göstermesi olası tiyazol ve tiyadiazol içeren bileşiklerin sentezi
Synthesis of thiazole and thiadiazole-containing compounds with potential anticancer effect
SEDANUR EKREK
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEVİL ŞENKARDEŞ
- Diflunisal'den hareketle hepatit-c NS5B polimeraz inhibitörü ve antikanser etki göstermesi olası yeni türevlerin sentezi
Synthesis of new derivatives as potent hepatitis-c NS5B polymerase inhibitor and anticancer agent via diflunisal
SEVİL ŞENKARDEŞ
Doktora
Türkçe
2014
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
- Meme kanseri ve hiperglisemi/hiperinsülinemi ilişkisinde hedef yolak inhibitörü bileşiklerin potansiyel etkilerinin in vitro araştırılması
Investigation of the potential effects of targeted pathway inhibitory compounds in breast cancer and hyperglycemia/hyperinsulinemia relationship, in vitro
BÜŞRA DEMİR ÇETİNKAYA
Doktora
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERZAN LERMİOĞLU ERCİYAS
DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI