Antikanser etki göstermesi olası naproksen türevi bileşiklerin sentezi
Synthesis of naproxen derivatives and their possible anticancer effects
- Tez No: 515552
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL, DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 338
Özet
Amaç: Son yıllarda yapılan araştırmalar, MetAP2 enziminin kanser gelişmesinde rol alan önemli enzimlerden biri olduğunu göstermektedir. Bu çalışmalara dayanarak, bu enzimin makromoleküler hedef olarak seçilmesi uygun bulunmuştur. Başta hidrazit-hidrazon yapısı olmak üzere tiyoeter ve 1,2,4-triazol halkasına sahip olan moleküllerin kuvvetli antikanser aktivite gösterdiği literatürde bildirilmiştir. Gereç ve Yöntem: Naproksen ((S)-2-(6-metoksi-2-naftil)propiyonik asit) belirtilen yapıların sentezlenmesi için çalışmamızda başlangıç molekülü olarak seçilmiştir. Naproksenin metanol içerisindeki derişik sülfürik asit katalizörlüğü ile tepkimesinden ester (Bileşik 1), bu bileşiğin hidrazin hidrat ile reaksiyonundan hidrazit (Bileşik 2) bileşiği kazanılmıştır. Bileşik 2 ile 4-fluorofenil izotiyosiyanatın reaksiyonuyla tiyosemikarbazit türevi (Bileşik 3); elde edilen bu tiyosemikarbazit türevi bileşiğin 4N NaOH içerisindeki siklizasyonuyla 1,2,4-triazol bileşiği (Bileşik 4) elde edilmiştir. Bileşik 4'ün etil α-bromoasetat ile K2CO3/aseton varlığındaki reaksiyonundan tiyoester (Bileşik 5), bu bileşiğin hidrazin-hidrat ile etanolik ortamda reaksiyonundan tiyohidrazit (Bileşik 6) bileşikleri elde edilmiştir. Bileşik 6 ile çeşitli aldehitlerin reaksiyonuyla hedef moleküllerimiz olan [7a-z] bileşikleri elde edilmiştir. Bulgular: Naproksen hibrit molekülleri olan 5, 6, 7a-z bileşikleri bu çalışmada sentezlenen orijinal bileşiklerdir. Naproksen üzerinden sentezlenen bu bileşiklerin yapıları; FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC ve HR-MS ile kanıtlanmış, saflıkları ise elementel analiz, İTK ve YBSK ile kontrol edilmiştir. Bileşiklerin moleküler modelleme çalışmaları yapılmış ve biyolojik çalışmalar ile aktiviteleri tespit edilmiştir. Sonuçlar: Yapılan biyolojik aktivite çalışmalarında bileşiklerden 7h bileşiği PC-3, DU-145 ve LNCaP hücrelerinin üçüne de aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. 7a, 7v ve 7z Bileşikleri PC-3 ve DU-145 hücrelerine, 7k ve 7l bileşikleri PC-3 hücrelerine, 7c bileşiği PC-3 ve LNCaP hücrelerine, 7b bileşiği ise sadece LNCaP hücrelerine karşı belirgin IC50 değeri göstermiştir.
Özet (Çeviri)
Aim: The research conducted in recent years show that MetAP2 is one of the important enzymes involved in the development of cancer. Based on these studies, it has been found appropriate to select this enzyme as a macromolecular target. It has been reported in the literature that molecules having thioether and 1,2,4-triazole ring, especially hydrazide-hydrazone structure, show strong anticancer activity. Materials and Mehtods: Naproxen ((S)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionic acid) was chosen as a starting compound for the synthesis of designed molecules. Naproxen ester (compound 1) was synthesized with metanolic solution of naproxen and sulphuric acid as a catalizor. Naproxen hydrazide (compound 2) was synthesized with naproxen ester and hydrazine hydrate in methanol. Compound 2 was treated with 4-fluorophenyl isothiocyanate for the synthesis of thiosemicarbazide compound (compound 3). The thiosemicarbazide compound 3 was then treated with 4N NaOH resulting with the synthesis of 1,2,4-triazole-3-thione compound (compound 4). Thioester compound (compound 5) was synthesized with ethyl α-bromoacetate, K2CO3/acetone and with the presence of compound 4. Thiohydrazide compound (compound 6) was then synthesized with compound 5 and hydrazine-hydrate in ethanolic medium. Compound 6 was then converted to our target compounds (7a-z) with the addition of substituted aldehydes. Findings: The compounds 5, 6, 7a-z, which are the naproxen hybrid molecules, are the original compounds synthesized in this work. The structures of new Naproxen derivatives were elucidated with, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC and HR-MS methods and their purity were proven by elemental analysis, TLC and HPLC analysis. Molecular modeling studies of the original compounds were made and activities with biological studies were determined. Results: The biological studies indicated that compound 7h showed anticancer activity against PC-3, DU-145 and LNCaP cancer cell lines. Compounds 7a, 7v and 7z showed activity against PC-3 and DU-145 cell lines, Compounds 7k and 7l showed activity againts PC-3 cell line, Compound 7c showed activity against PC-3 and LNCap cell lines, Compound 7b showed activity only against LNCaP cancer cell line with remarkable IC50 values.
Benzer Tezler
- Antikanser etki göstermesi olası diflunisal tiyosemikarbazit ve 1,2,4-triazol-3-tiyon bileşiklerinin sentezi
Synthesis and anticancer activity of diflunisal thiosemicarbazides and 1,2,4-triazole-3-thiones
GÖKNİL PELİN COŞKUN
Doktora
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
- Antikanser etki göstermesi olası etodolak üzerinden tiyoeter bileşiklerinin sentezi
Synthesis of thioether compounds derived from etodolac considered as potential anticancer agents
IŞIL ÇORUH
Doktora
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
- Antikanser etki göstermesi olası tiyazol ve tiyadiazol içeren bileşiklerin sentezi
Synthesis of thiazole and thiadiazole-containing compounds with potential anticancer effect
SEDANUR EKREK
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEVİL ŞENKARDEŞ
- Diflunisal'den hareketle hepatit-c NS5B polimeraz inhibitörü ve antikanser etki göstermesi olası yeni türevlerin sentezi
Synthesis of new derivatives as potent hepatitis-c NS5B polymerase inhibitor and anticancer agent via diflunisal
SEVİL ŞENKARDEŞ
Doktora
Türkçe
2014
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
- Meme kanseri ve hiperglisemi/hiperinsülinemi ilişkisinde hedef yolak inhibitörü bileşiklerin potansiyel etkilerinin in vitro araştırılması
Investigation of the potential effects of targeted pathway inhibitory compounds in breast cancer and hyperglycemia/hyperinsulinemia relationship, in vitro
BÜŞRA DEMİR ÇETİNKAYA
Doktora
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERZAN LERMİOĞLU ERCİYAS
DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI