5-sübstitüe-2-metilbenzensülfonamit türevlerinin sentezi ve farmakolojik aktivite çalışmaları
Synthesis and pharmacological activity studies of 5-substituted-2-methylbenzenesulfonamide derivatives
- Tez No: 916833
- Danışmanlar: PROF. DR. AYLA BALKAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 232
Özet
İki farklı moleküler mekanizmayı hedefleyen dual hedefli bileşiklerin keşfi, antikanser ilaç geliştirme çalışmaları kapsamında oldukça popüler bir yaklaşım haline gelmiştir. Bu bağlamda, karbonik anhidraz IX ve vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörü-2, antikanser etkili yeni bileşiklerin keşfinde önemli terapötik hedefler olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, CAIX enzimi ve VEGFR-2 tirozin kinaz üzerinde dual inhibitör etki göstermesi hedeflenen 2-metilbenzensülfonamit taşıyan 4-tiyazolidinon/2,4-tiyazolidindion türevi toplam otuz iki yeni bileşik sentezlenmiş ve yapıları IR, 1H-/13C-NMR ve HRMS spektral analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin CAIX enzimi üzerindeki inhibitör etkileri referans bileşikler olan dorzolamit ve asetazolamit ile karşılaştırılarak incelenmiştir. En güçlü CAIX inhibitör etkiye sahip altı bileşiğin (3a, 3b, 3o, 6d, 6g ve 6i) VEGFR-2 tirozin kinaz enzimi üzerindeki inhibitör aktiviteleri sorafenib ile karşılaştırılarak test edilmiş, ayrıca MCF-7 meme kanser hücre hattı ve 3T3 fare fibroblast hücre hattına karşı sitotoksik etkileri değerlendirilmiştir. 4-Tiyazolidinon türevi 3b (CAIX IC50= 0,035 µM, VEGFR-2 IC50= 0,093 µM) ve 2,4-tiyazolidindion türevi 6i'nin (CAIX IC50= 0,041 µM, VEGFR-2 IC50= 0,048 µM), CAIX ve VEGFR-2 enzimleri üzerinde dual inhibitör etki gösteren en güçlü bileşikler olduğu belirlenmiştir. Bileşik 3b ve 6i'nin CAIX ve VEGFR-2 enzimlerinin aktif bölgelerindeki olası protein-ligand etkileşimlerini tespit etmek amacıyla moleküler kenetleme çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca, tüm hedef bileşiklerin fizikokimyasal özellikleri in siliko olarak değerlendirilmiştir.
Özet (Çeviri)
The discovery of dual-target compounds aimed at two different molecular mechanisms has become a popular approach in anticancer drug development studies. In this regard, carbonic anhydrase IX enzyme and vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase have emerge as important therapeutic targets in the discovery of new anticancer compounds. In this study, a total of thirty-two new compounds were synthesized, including 4-thiazolidinone/2,4-thiazolidinedione derivatives carrying 2-methylbenzenesulfonamide, which are targeted to have dual inhibitory effects on CAIX and VEGFR-2 enzymes and their structures were elucidated using IR, 1H-/13C-NMR, and HRMS spectral analysis methods. The inhibitory effects of the compounds on the CAIX enzyme were investigated by comparing them to the reference compounds dorzolamide and acetazolamide. The inhibitory activities of the six compounds (3a, 3b, 3o, 6d, 6g and 6i) with the most powerful CAIX inhibitory effect on VEGFR-2 enzyme were tested by comparing them with sorafenib, and their cytotoxic effects on the MCF-7 breast cancer cell line and 3T3 mouse fibroblast cell line were evaluated. The 4-thiazolidinone derivative 3b (CAIX IC50 = 0.035 µM, VEGFR-2 IC50 = 0.093 µM) and the 2,4-thiazolidindione derivative 6i (CAIX IC50 = 0.041 µM, VEGFR-2 IC50 = 0.048 µM) were identified as the most potent dual inhibitors of the CAIX and VEGFR-2 enzymes. Molecular modeling studies were conducted to identify possible protein-ligand interactions in the active sites of the CAIX and VEGFR-2 enzymes for compounds 3b and 6i. Additionally, the physicochemical properties of all target compounds were evaluated in silico.
Benzer Tezler
- 4,4'-(2,3-bis(1,3-bis(4,7-ditosil-1,4,7-triazonan-1-il)propan-2 iloksi) bütan-1,4-diil)bis(oksi)ftalonitril bileşiği içeren metalsiz ve metalli ftalosiyanin polimerlerinin sentezi ve karakterizasyonu
4,4'-(2,3-bis(1,3-bis(4,7-ditosyl-1,4,7-triazonan-1-yl) propan-2-yloxy)butane-1,4-)bis(oxy)phthalonitrile compound synthesis and characterization of organic metal-free and metal containing phthalocyanine polymers
HANDE ESERCİ
- Substitue grup içeren yeni ftalosiyaninlerin sentezi ve karaterizasyonu
Synthesis and characterization of novel phthalocyanines containing substitue group
FATMA AĞIN
- Bazı yeni morfolin bazlı heterosiklik mannich bazlarının sentezi, deneysel ve teorik özelliklerinin incelenmesi
Synthesis, experimental and theoretical investigation of some new morpholine-based heterocyclic mannich bases
HÜSEYİN MOR
- 5-sübstitüe-2-(p-sübstitüefenil)-1-dialkilaminometil benzimidazol türevi bileşiklerin sentezi, yapı açıklamaları ve aktiviteleri
Synthesis, structure ellucidation and biological activities of 5-substituted-2-(p-substitutedphenyl) 1- dialkylaminomethyl benzimidazole derivatives
ŞERMİN UZUNOĞLU
- Bazı 5-sübstitüe-2-(2-feniletil) ve 5-sübstitüe-2-(-2-siklohekziletil) benzoksazol türevlerinin sentez, yapı aydınlatması ve antimikrobiyal etkileri
The Synthesis, structure elucidations and antimicrobial activities of some 5-substituted -2-(2-phenylethyl) and 5-substituted-2-(2-cyclohexylethyl) benzoxazole derivatives
İLKAY YILDIZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1989
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İSMAİL YALÇIN