Bazı yeni 1,4-benzoksazin halkası taşıyan benzotiyazol türevi bileşiklerin sentezi, yapı aydınlatmaları, antibakteriyel etkileri ve topoizomeraz IV enzimi üzerine moleküler etkileşme dinamiklerinin incelenmesi
Synthesis, structure elucidation, antibacterial activity and investigation of molecular interaction dynamics on topoisomerase IV of some new benzothiazole derivatives holding 1,4-benzoxazine ring
- Tez No: 431870
- Danışmanlar: PROF. DR. İSMAİL YALÇIN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Benzoksazin, Benzotiyazol, ParC, ParE, Topoisomerase, Benzoxazine, Benzothiazole, ParC, ParE, Topoisomerase IV
- Yıl: 2016
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 248
Özet
Bu çalışmada, 5 tane yeni 1,4-benzoksazin ve 13 tane yeni 1,4-benzoksazin halkası taşıyan benzotiyazol türevi bileşik ilk kez sentezlenmiş ve in vitro antibakteriyel aktiviteleri test edilmiştir. 1,4-benzoksazin türevlerinin sentezi için, monoetil fumarik asit ve tiyonil klorür mikrodalga koşulları altında reaksiyona sokulmuştur. Elde edilen monoetil fumaril klorür, dioksan içinde sübstitüe aminofenoller ve NaHCO3 karışımına eklenmiştir. Elde edilen ürünün K2CO3'la EtOH içerisindeki süspansiyonu oda sıcaklığında 3 saat karıştırılarak 1,4-benzoksazin türevleri elde edilmiştir. 2-aminotiyofenol ve 1,4-benzoksazin türevlerinin polifosforik asitle reaksiyonu sonucunda hedeflenen benzotiyazol türevi bileşikler hazırlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edildikten sonra erime noktaları saptanmış ve yapıları, 1H-NMR, MASS ve elementel analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin in vitro antibakteriyel aktiviteleri Gram negatif bakterilerden Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae ATCC 700603, Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145, Escherichia coli ATCC 25922 ve Gram pozitif bakterilerden Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212 ve bunların klinik izolatları üzerinden gözlenmiştir. Bileşiklerin antibakteriyel aktiviteleri 64-512μg/ml MİK değerleri arasında oldukça zayıf bulunmuştur. Ancak bileşiklerin siprofloksasin ile birlikte A. baumannii (siprofloksasine dirençli ve GyrA mutasyoununa sahip) suşlarına karşı sabit kullanımı sonucunda siprofloksasinin antibakteriyel aktivitesini oldukça iyi ve kayda değer nitelikte indirgedikleri tespit edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin moleküler etkileşme dinamiklerinin incelenmesi için Topoisomeraz IV enzimi üzerinde moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Çeşitli aktif florokinolonlar ve NBTIs'ler kullanılarak farmakofor modeller geliştirilmiştir. Sonrasında sentezlenen bileşikler oluşturulan bu farmakofor modellerle haritalandırılmıştır. Diğer yandan Topoisomerase IV ParC (PDB:2XKK) ve ParE (PDB:1S14) alt üniteleri üzerinden moleküler doking çalışmaları yürütülerek, bileşiklerin bağlanma özelliklerini tanımlanmaya çalışılmıştır.
Özet (Çeviri)
In this study, 5 novel 1,4-benzoxazine and 13 novel benzothiazole derivatives holding 1,4-benzoxazine ring were synthesized for the first time and their in vitro antibacterial activities were determined. For their synthesis 1,4-benzoxazine derivatives, mono ethyl fumaric acid and thionyl chloride reacted under microwave conditions. Obtained monoethyl fumaryl chloride was mixed with substitued-aminophenoles and NaHCO3 in dioxane. A suspension of obtained compounds and K2CO3 in EtOH was stirred for 3 h at room temperature to achieve 1,4-benzoxazine derivatives. 2-aminothiophenol and 1,4-benzoxazine derivatives were reacted in polyphoshoric acid, thus targeted benzothiazole derivatives were prepared. The purity of the synthesized compounds has been controlled by TLC and their melting points were determined. Their structures were elucidated by using 1H-NMR, Mass and Elemental Analysis methods. The in vitro antibacterial activity of the synthesized compounds was observed against some Gram-negative bacteria such as Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae ATCC 700603, Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145, Escherichia coli ATCC 25922, some Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212 and their clinical isolates. The synthesized compounds were found poor antibacterial activity at the MIC values between 64-512μg/ml. But when they were tested in fixed combinations with ciprofloxacin against the A. baumannii (ciprofloxacin resistant and GyrA mutation) antibacterial activity of ciprofloxacin was reduced significantlyto better MIC values. Molecular modeling studies of the synthesized compounds were performed on Topoisomerase IV enzymes to investigate the molecular interaction dynamics. Pharmacophore models generated using several active fluoroquinolones and NBTIs. Afterwards the synthesized compounds were mapped onto to these generated pharmacophore models. On the other side, molecular docking studies of the synthesized compounds were performed on Topoisomerase IV ParC (PDB:2XKK) and ParE (PDB:1S14) in order to understand the binding properties.
Benzer Tezler
- Coumarines as masked phenols for amide functional benzoxazines
Amid fonksiyonlu benzoksazin sentezinde kumarinlerin kullanımı
BÜŞRA GİZEM KAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BARIŞ KIŞKAN
- Bazı yeni sübstitüebenzazol türevlerinin sentezi, yapı aydınlatılması ve mikrobiyolojik aktivite çalışmaları
Studies on synthesis, structure elucidation and antimicrobial activity of some new substitutedbenzazole derivatives
BURCU EYLEM ÇİFÇİOĞLU GÖZTEPE
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZLEM TEMİZ ARPACI
- Bazı 5-Kloro-6-(Sübstitüe Tiyazol-4-il)-2-Okso-3H-Benzoksazol türevlerinin sentezi ve COX inhibitör aktivitelerinin belirlenmesi üzerinde çalışmalar
Studies on The Synthesis of 5-Chloro-6-(Substitue Thiazole-4-yl)-2-Oxo-3H-Benzoxazole derivatives and on identification of their COX inhibitory activities
ŞÖLEN URLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2007
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. SERDAR ÜNLÜ
- One-pot synthesis of amide-functional main-chainpolybenzoxazine precursors
Amit fonksiyonlu ana zincir polibenzoksazinlerin tek-potada sentezi
CANAN DURUKAN
- New synthetic methodologies for benzoxazine based thermosets
Benzoksazin termosetleri için yeni sentez yöntemleri
KÜBRA DEMİR