Improvement of inadequencies of small diameter artificial blood vessels
Küçük çaplı yapay damarların mevcut yetersizliklerinin iyileştirilmesi
- Tez No: 444256
- Danışmanlar: PROF. DR. ÜMMÜHAN TELEM GÖK SADIKOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tekstil ve Tekstil Mühendisliği, Textile and Textile Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 142
Özet
As the world population is getting older, cardiovascular diseases are increasing correspondingly. Artificial blood vessel implantations are promising operations for bypass patients. Vascular grafts of polytetrafluorethylene (ePTFE), polyethylene terephthalate (PET) and polyurethane (PU) work well in the replacement of large diameter (>6 mm) vessels. However they fail for small diameters due to incompatibility of radial elasticity, insufficient porosity and insufficient cell growth. Considering these requirements with the large number of patients in the need of replacement grafts, the demand for an alternative small diameter graft is enormous. This thesis aims at improving inadequencies of small diameter artificial blood vessels by determining new design criterions and developing alternative construction designs as well as modification and establishment of custom designed electrospinning technology. Within this thesis, four supplementary articles were given in sequence taking the topic integrity into consideration. All articles given in seperate chapters have novelty in research and discuss remarkable and original outcomes of the thesis topic. In the first review article, after providing brief information about native blood vessels' histological and structural properties, the requirements for vascular grafts, the technology of electrospinning and the advantages of electrospun vascular grafts were introduced. The vascular graft design is accepted to be successful to the degree that it mimics the target tissue. Therefore, the design steps should be based on mimicking the native blood vessels' structural, mechanical, biological and topographical properties. In this article, the design parameters of biodegradable electrospun vascular grafts, mainly as the fiber diameter, pore size and porosity, fiber orientation, wall thickness and material selection are discussed in detail with recent literature works. Owing to the defined design criterions, multilayer designs seem to be more advantageous for vascular graft production in order to create a composite structure with differing functions and capabilities in seperate layers, as it is in native arteries. Therefore, inner layer of the vascular graft should be available for pre-endothel cell growth in order to achieve non-thrombogenicity and pore size should be limited to blood cell dimensions. On the other hand, the pore size of outer layer should be larger than the dimensions of the smooth muscle cells in order to achieve the diffusion of these cells through the wall thickness of the scaffold. Moreover, insufficient mechanical properties of this layer can be improved by achivement of radial fiber orientation as the radially oriented collagen bundles in the native vessels. Various biodegradable polymers can be used for vascular grafts' production but it is important to find the most suitable one which behaves like a stable backbone with enough mechanical integrity until it degrades and have enough elasticity to overcome radial elasticity mismatch. Therefore, the selection of material type and production technology is also important in designing a scaffold to overcome inadequencies of small diameter vascular grafts. It is intended that the blended and enriched context of this review article aims to overcome complex design problems for multilayer vascular grafts while serving a discussed literature for further studies of the thesis topic. Second article involves the optimization of selected polymer and solvent types and their electrospinning process. Among several design strategies, fiber diameter and pore size of fibrous scaffolds are one of the most determinant parameters for tissue designs; i.e. multilayer vascular grafts. Since blood vessels are composed of layered structures, pore size distribution of layers differ from each other based on cell type content and their functions in related layers. Pore size of the scaffold should enable smooth muscle cell diffusion in the middle and outer layer of native blood vessel while hindering blood leakage in the inner layer. Improved spinnability of biomaterials with differing characteristics according to desired requirements lead up design flexibility in tissue designs. Therefore, the effect of polymer concentration and addition of acids to PCL/ chloroform: ethanol solution were investigated based on solution characteristics and surface morphology of the fibrous webs including fiber diameter and pore size distribution. Moreover with Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) analysis, residual solvent risk on produced surfaces were examined. Thesis continous with the third article on the topic of the production of single layer scaffolds for vascular grafts. Before production, basic electrospinning aparatus was modified with the requirements of vascular graft production such as 6 mm rotating type of collector for tubular scaffold production, high rotational speed motor integration to achieve radial fiber orientation, pneumatic sliding feeding unit for homogenity of the scaffold and so on. Histology of the native vessels were also observed in the context of this article to prove the discussed design parameters in first article. Taking care of these histological results, pre-mentioned design parameters and modifications of electrospinning unit, single layer scaffolds were produced. PCL in chloroform:ethanol solvent system with 18% weight ratio was chosen and predetermined electrospinning production parameters were used in the light of our previous works. Radial fiber orientation was achieved by increasing the rotational speed of the mandrel in order to improve the mechanical performance and cell organization. Fiber diameter distribution as well as pore size area and porosity analysis was examined to evaluate its suitability for cell proliferation and diffusion through the tunica media. The relationship between the orientation of fibers and cells was confirmed in vitro by seeding fibroblasts. This study aims to constitute a considerable step forward in designing multilayered vascular graft. Lastly, bilayer scaffolds were produced in the fourth article in the light of first three articles and gained experiences. In this article, PCL (in differing molecular weights) and a copolymer poly(l-lactide) caprolactone (PLC) single layer scaffolds composed of either oriented or randomly distributed fibers were produced in 6 mm tubular forms by electrospinning. Then, bilayer scaffolds from the same polymers in different combinations including randomly distributed inner layers and radially oriented outer layers were produced. Their morphologies before and after mechanical tests were analyzed and discussed within the context of their mechanical performance. The mechanical test results were discussed based on used polymer type composition, fiber orientation and composite effect of each layer of bilayer grafts. Produced fibrous xxvii scaffolds were tested with smooth muscle cells to test biocompatibility of presented scaffolds. In conclusion, four articles in the context of this thesis reveal the original and updated sides of the thesis topic. When all studies in the thesis are evaluated as a whole, this thesis has unique contribution to the literature with novel and detailled sub-titles. Furthermore, according to the literature survey, no experimental studies were found available on this topic in Turkey. In this regard, besides being an innovative partner to the international literature with its scientific quality, the outcomes of this thesis are thought to be a guiding light to the national researchers.
Özet (Çeviri)
koroner kalp hastalığı, derin ven trombozu, akciğer embolisinin yer aldığı kalp ve damar hastalıkları gün geçtikçe artmakta ve bu durum teşhis ve tedavi olanaklarının geliştirilmesini gerekli ve zorunlu kılmaktadır. Bu hastalıkların tedavi seçenekleri arasında her ne kadar ilaç ile tedavi mevcut olsa da, çoğu hastalıkta, tıkalı veya zarar görmüş atar damarın cerrahi olarak onarımı veya değişimi olarak tanımlanan by-pass uygulamalarına ihtiyaç duyulmaktadır. Hastanın vücudundan alınan otogrefler by-pass cerrahide öncelikli tercihtir. Ancak, önceden geçirilmiş olan rahatsızlıklar ve cerrahi mudahaleler hastada sağlıksız damar yapısının oluşmasına neden olduysa cerrahide yapay damar kullanımı zorunlu hale gelmektedir. Günümüzde büyük çaplı (>6 mm) damarların ihtiyacı, ticari genleştirilmiş politetrafloroetilen (e-PTFE), polietilen teraftalat (PET) ve poliüretan (PU) yapay damarların başarılı şekilde implantasyonu ile giderilebilmektedir. Ancak, küçük çaplı yapay damarların değişimi, bir çok kısıtlamayı beraberinde getirmektedir. Başlıca yetersizlikler, düşük kan pıhtılaşma direnci, yetersiz yapısal gözeneklilik, yetersiz radyal elastisite şeklinde olup, bunlar günümüzdeki küçük çaplı yapay damar uygulamalarındaki başarısızlıkların temel nedenleri arasındadır. Yapay damar tasarımı, tüm doku tasarımlarında da olduğu gibi, hedef dokuyu taklit edebildiği ölçüde başarılıdır. Bu nedenle, izlenecek tasarım esasları, gerçek damar yapısını esas almalı, onun yapısal, mekanik, biyolojik, topografik özellikleri ile örtüşmelidir. Bu bağlamda, üretilecek yapay damara ait tasarım kriterlerinin önceden belirlenmesi önem taşımaktadır. Tez kapsamında, konu bütünlüğü dikkate alınarak sıralanmış dört adet makale yer almaktadır. Her bir makale tezin ayrı bölümleri olarak verilmiş olup, literatüre alanında yenilikçi sonuçlar sunmaktadır. Tezin ilk makalesinde, elektrospinning yöntemi ile biyobozunur polimerlerden üretilen yapay damarlara ait tasarım bileşenlerine yer verilmiştir. Bu makale, gerçek damarın katmanlı yapısını, katmanların bileşenlerini ve hücre dağılımlarını, yapay damarlardan beklentileri, elektrospinning yönteminin genel çalışma prensibini ve yapay damar üretimindeki kullanımına dair bilgileri ve bunlara ek olarak, literatürdeki mevcut çalışmaların taranak öncelikli olarak belirlenen, lif çapı, gözeneklilik ve gözenek boyutu, lif oryantasyonu, yapay damar duvar kalınlığı ve malzeme seçimi gibi temel tasarım kriterlerini içermektedir. Bu makalenin amacı literatürdeki çalışmaları ham olarak özetlemek yerine özellikle son on yılda yoğunlaşan mevcut çalışmaların sonuçlarının detaylı ve kıyaslamalı olarak tartışılmasını sağlamaktır. Belirlenen kriterler ışığında, katmanlı bir yapay damar yapısının, tek katlı bir yapıya göre oldukça avantajlı olduğu anlaşılmıştır. Katmanlı bir yapıda birbirinden bağımsız yapısal, morfolojik ve mekanik özelliklere sahip olan katmanların oluşturduğu yapay damarın tıpkı gerçek damar yapısındaki gibi birbirinden ayrışan görevleri üstlenebileceği düşünülmektedir. Bu bağlamda genel hatları ile yapay damar tasarımında iç katmanın kan pıhtılaşma direnci için ön-endotel hücre büyümesine elverişli olması, ayrıca kan sızdırmazlığı için gözenek boyutunun, kan hücresi boyutu ile sınırlı olması beklenirken, dış katmanın, düz kas hücrelerinin radyal kalınlıktaki difüzyonu için düz kas hücre boyutundan büyük gözenek boyutuna sahip olması gerektiği sonucuna varılmıştır. Bu çalışmada, elektrospinning yöntemi ile üretilen yüzeylerin lif çapı ve gözenek çapı üzerinde etkili olan üretim ve çözelti parametrelerinin yanı sıra büyük gözenek çapına sahip yüzey üretimi için kullanılabilecek çeşitli tekniklere de yer verilmiştir. Ayrıca, dış katmanda, yetersiz mekanik özellikler radyal lif oryantasyonunun arttırılması gibi kimi yöntemlerle iyileştirebilirken, küçük çaplı döner toplayıcı ile yüksek hız limitlerine çıkabilmenin çok kolay olmadığına bu nedenle araştırmacıların farklı teknikler üzerinde çalıştıklarına değinilmiştir. Lif oryantasyon eldesi için gerekli olan çevresel hız limitleri oldukça detaylı olarak irdelenmiş, polimer tipinin de etkisi dikkate alınarak tez kapsamında üretilecek 6 mm çaptaki yapay damar üretiminde radyal lif oryantasyonu eldesine izin verecek çevresel ve açısal hız limitleri belirlenmiştir. Duvar kalınlığının radyal elastisite üzerindeki etkisi tartışılmış, gerçek damara ait duvar kalınlığına yakın kalınlıkta yapay damarın duvar kalınlık eldesi için kontrol edilmesi gereken üretim parametrelerine değinilmiştir. Öte yandan, yapay damar üretiminde kullanılan biyobozunur malzeme seçiminde bir çok polimere yer verilmiş, mevcut çalışmalar ışığında mekanik, biyolojik ve morfolojik özelliklere etkisi açısından avantaj ve dezavantajları irdelenmiştir. Gerçek damarın yapısının taklit edilebilirliği açısından çeşitli tasarım bileşenlerini tek damarda bir araya getirebilmek için katmanlı yapay damar tasarımının en iyi seçenek olacağı sonucuna varılmıştır. Yapay damar üretiminde kullanılacak biyopolimerlerin seçiminde başlıca belirleyici özellikler olarak biyouyumluluk, yeterli mekanik dayanım, radyal elastisite sorununu bertaraf edecek ölçüde elastiklik ve implantasyon sonrası hücre tutunması, çoğalması ve hücrelerin kendi proteinlerini sentezleme süresine izin verecek uzunlukta biyobozunurluk süresine sahip olması gelmektedir. Tez çalışması dahilinde, yapay damar tasarımında kullanılmak üzere yeterli mekanik özelliklere ve biyobozunurluk süresine sahip olan polikaprolakton (PCL) ve kopolimeri poli(laktik-ko-kaprolakton) (PLC) seçilmiştir. Üretim tekniği olarak da sunduğu bir çok avantajdan ve istenilen yüzey üretimine yönelik modifikasyona izin vermesinden ötürü elektrospinning tekniği seçilmiştir. Tezin ikinci makalesinde, polikaprolakton polimeri için medikal uygulamalarda kullanımı kabul gören kloroform çözücüsünün yanı sıra farklı çözücü sistemleri üzerinde çalışılmış, asit ilavesinin ve polimer konsantrasyonunun öncelikle elektrospinning sürecine etkiyen çözelti parametreleri üzerindeki etkisi, akabinde üretilen yüzeylerdeki lif morfolojisi, lif çapı ve gözeneklilik ile gözenek boyutu üzerindeki etkileri incelenmiştir. Böylece tez kapsamındaki polimer-çözücü sistemi ve üretim parametrelerinin optimizasyonu sağlanmıştır. Fourier Transform Kızılötesi Spektroskopisi (FTIR) analizi ile üretilen yüzeylerde artık çözücü olup olmadığı üzerinde yorumlar yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar, asit ilavesi ile PCL'in lif çapının küçültülebileceği, üretilebilirliğinin geliştirebileceğini göstermektedir. Gözenek çapının lif çapı ile doğrudan ilişkili olduğunu, lif çapı küçüldükçe gözenek çapının da küçüldüğü gözlenmiştir. FTIR sonuçlarında özellikle kloroforma ait karakteristik piklerin, üretilen yüzeylerde mevcut bulunmadığı tespit edilmiştir. xxxi Tez, tek katlı tübüler yapıların üretimi ile devam etmektedir. Bu aşamada, belirlenen tasarım kriterleri ve optimize edilmiş üretim parametreleri dikkate alınarak öncelikle üretim teknolojisinin modifikasyonuna başlanmıştır. Öte yandan, yapay damar tasarımı söz konusu olduğunda, öncelikle gerçek damar yapısının incelenmesi, katman içeriklerinin ve bu katmanlardaki hücre dağılımlarının bilinmesi gerekmektedir. Bu nedenle, gerçek damarın katmanlı yapısına ait histolojik analizler gerçekleştirilmiştir. Tez kapsamındaki üçüncü makale, elektrospinning ünitesinin modifikasyonu üzerine bir çok yenilikçi teknik bileşenin yanı sıra, gerçek damarın histolojik analizlerine, birinci makalede tartışılan tasarım kriterlerinin tek kat yapay damar üretiminde işlenmesine kadar bir çok detayı içeren oldukça kapsamlı bir makaledir. Üretim teknolojisi incelendiğinde, makaleyi özgün kılacak noktalara şu şekilde yer verilebilir. Literatürde radyal oryantasyona sahip yüzeyler büyük çaplı silindir toplayıcılarla düşük dev.dk-1 hızlarında elde edilirken, 6 mm'lik toplayıcı için bu değerin yetersizliği dikkat çekicidir. Piyasada yüksek hız değerlerine ulaşabilen motor bulmak kolay değildir. Bu sebeple, mevcut çalışmalarda büyük çaplı döner toplayıcılar üzerinde radyal oryantasyona sahip lifler üretilmektedir. Tez kapsamında 35.000 dev.dk-1 hız değerine çıkabilen matkap motoru ile toplayıcı entegrasyonuna sahip bir elektrospinning ünitesi tasarlanmış ve kurulumu gerçekleştirilmiştir. Literatürde tarama yapıldığında bu hızlara çıkabilen motor tahriki ile küçük çaplı döner toplayıcılarda radyal lif oryantasyonu elde eden çalışmaya rastlanmamıştır. Genellikle maksimum 5.000 dev.dk-1 hız limitlerine çıkılmış, çoğu zaman büyük toplayıcı çapı tercih edilmiş veya oryantasyon için metal plaka entegrasyonu gibi farklı tekniklere ihtiyaç duyulmuştur. Ayrıca elektrospinning ünitesinin kurulumunda, yatay iğne hareketinin pnömatik bir sistemle sağlanmasıyla homojen yüzey eldesine olanak tanımıştır. Öte yandan, literatürde yapay damar tasarımına ait kriterlerin belirlenmesinde önemli rol oynayan gerçek damarın histolojik yapısı, tez çalışması kapsamında gerçekleştirilmiş, gerçek damar yapısındaki katmanlar, elastin ve kolajen içerikleri, düz kas ve endotel hücre dağılımları özel boyama teknikleri kullanılarak, net bir şekilde ayırt edilebilmiştir. Bu analiz ile hedef doku taklidi için gerekli parametreler tasdik edilmiştir. Bu kapsamda da, gerçek damara ait histolojik analizlere yer verilmesi, makalenin özgün değerini arttırmıştır. Tasarıma ait, katman kalınlıkları, kolajen fibrillerinin yapıdaki radyal dağılımları ve fibriler çapları taklit edilerek, tek kat yapay damarlar üretilmiş, bu yapıların morfolojik, mekanik ve biyolojik analizleri bir çok test tekniği ile gerçekleştirilmiştir. Son olarak, çift kat yapay damar üretimlerini içeren dördüncü makalede, farklı molekül ağırlıklarına ait PCL ve kopolimer PLC ile farklı oryantasyon derecelerinde kombinasyonlara gidilmiş, morfolojik, mekanik ve biyolojik analiz sonuçlarına etkileri incelenmiştir. Üretilen çift katlı yapay damarların mekanik özellikleri, bileşenlerini oluşturan ve ayrıca üretilen tek katlı yapay damarlarla kıyaslanmış, kompozit etkisinin mekanik özellikler üzerindeki önemi tartışılmıştır. Duvar kalınlığı, polimer tipi, polimerin hangi katmanda ve hangi oryantasyon derecesinde kullanıldığına bağlı olarak değişen çift kat tasarımların morfolojik analizlerinin yanı sıra, çekme ve patlama test sonuçları detaylı olarak tartışılmıştır. Makalenin özgün değerini arttıran bu çalışmalar, çift kat yapay damar üretiminde katmanlar arası farklı kombinasyonlara gidilmesinin nihai tasarımda ne denli farklı etkilere neden olabileceği sonucunu ortaya koymuştur. Öte yandan bu çalışma kapsamında, dış katmanlardaki radyal oryantasyon eldesi ile gerçek damarın dış katmanındaki kolajen xxxii fibrillerinin radyal oryantasyonu taklit edilmiştir. Üçüncü makalede fibroblast hücreler ile yapılmış olan hücre analizleri bu kez, dış katmanda çoğalması ve yayılması hedeflenen koroner düz kas hücreleri ile tekrarlanmış, biyouyumlulukları ve radyal oryantasyona sahip liflerle aynı yönelimde çoğaldıkları floresan mikroskop çekimleri ile kanıtlanmıştır. Sonuç olarak, tez kapsamındaki bu dört makale, tez konusunun güncel ve farklı yaklaşımlarını gözler önüne sermektedir. Makalelerin oldukça detaylı ve yenilikçi alt başlıkları ile henüz yeni sayılabilecek bir çalışma alanı içerisinde literatüre özgün katkı sağladıkları düşünülmektedir. Bunun yanı sıra, taranan mevcut çalışmalarda, önerilen tez konusu üzerinde Türkiye'de yürütülen deneysel çalışmalara rastlanmamıştır. Bu bağlamda çalışmanın bilimsel kalitesi ile uluslararası literatür için yenilikçi bir paydaş olmasının yanı sıra, ulusal araştırmacılara da yol gösterici olacağı öngörülmektedir.
Benzer Tezler
- Yeni basel sermaye uzlaşısının (Basel II) KOBİ kredilerine etkileri
Effects of new basel capital accord (Basel II) on SMES' credits
KADİR BARUT
- Ortaokullarda okutulan seçmeli derslerin seçiminde velilerin göz önünde bulundurduğu kriterlerin incelenmesi
Examination of criterion that parents consider for selecting elective courses in middle school
MUSTAFA ASLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
Eğitim ve ÖğretimÇukurova ÜniversitesiEğitim Bilimleri Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. BİRSEL AYBEK
- Çimento harçlarının niteliklerinin iyileştirilmesi
Improvement of cement mortar characteristics
NEŞE ERDOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2005
Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. NİHAL ARIOĞLU
- Karşılaştırmalı çözümleme yönteminin Özbek öğrencilerini dilbilgisel yeterliliklerinin geliştirilmesindeki etkisi
The effect of contrastive analysis method in developing Uzbek students' Turkish grammatical competence
SURAYYOKHON OMONULLAEVA
Doktora
Türkçe
2024
Eğitim ve ÖğretimGazi ÜniversitesiTürkçe ve Sosyal Bilimler Eğitimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA AÇIK
- Sosyal bilgiler derslerinin düşünme dostu sınıf özellikleri açısından değerlendirilmesi
Evaluation of social studies courses in terms of thinking-friendly classroom features
GÖZDE GÜRSOY
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eğitim ve ÖğretimKütahya Dumlupınar ÜniversitesiTürkçe ve Sosyal Bilimler Eğitimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DÖNDÜ ÖZDEMİR