Regulation of aurora kinase A by von hippel lindau in renal cell carcinoma pathogenesis
Renal hücreli karsinom patogenezinde von hippel lindau proteininin aurora kinaz A proteinini regülasyonu
- Tez No: 445342
- Danışmanlar: PROF. DR. DİCLE GÜÇ, PROF. DR. CHERYL L. WALKER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Renal Hücreli Karsinom, Aurora Kinaz A, primer silya, Renal Cell Carcinoma, VHL, Aurora Kinase A, primary cilia
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 129
Özet
Epitel hücrelerindeki Von Hippel Lindau (VHL) E3 ligazın inaktivasyonu, primer silya kaybına yol açmaktadır. Ancak, VHL tümör baskılayıcı proteininin primer silyayı nasıl koruduğuna dair literatürde yeterli bilgi bulunmamaktadır. Silya oluşumu için çok iyi asetillenmiş ve olağanüstü stabil bir mikrotübül aksonem yapımı gerekmektedir. Bunun aksine, histon deasetilaz 6 (HDAC6) ve aurora kinaz A (AURKA) mikrotübül deasetilazı fosforile ve aktive derek bu oluşumu engeller. Bu çalışmada ilk kez, VHL proteininin doğrudan aurora kinaz A'ya ubikitin bağlayarak proteozom aracılı degradasyon için bu kinazı hedeflediği gösterilmiştir. Birçok VHL substratının VHL proteini tarafından tanınması için hidroksilasyon kritik önem taşır. Bu çalışmada, VHL proteininin prolin hidroksilasyonundan bağımsız olarak AURKA'ya multi-monoubikitinasyon ile ubikitin bağladığı belirlenmiştir. Patojenik VHL mutantı R167Q ise AURKA'ya ubikitin bağlamada başarısız olmuştur. VHL proteininin AURKA'yı ubikitinasyonu silya oluşumunun erken döneminde görülmektedir. VHL eksikliği ile ilişkili silya defektleri, AURKA ve HDAC6 inhibitörleri kullanılarak engellenebilmektedir. Bu sayede VHL E3 ligazın silya oluşumu sırasındaki AURKA ubikitinasyonundaki yeni rolü tanımlanmıştır.
Özet (Çeviri)
Inactivation of the von Hippel Lindau (VHL) E3 ligase in epithelial cells causes loss of primary cilia, although, how the VHL tumor suppressor maintains primary cilia is incompletely understood. Ciliogenesis requires formation of a highly acetylated, and extraordinarily stable, microtubule axoneme, which is opposed by histone deacetylase 6 (HDAC6), and aurora kinase A (AURKA) which phosphorylates and activates this microtubule deacetylase. We report that VHL directly ubiquitinates AURKA to target this kinase for proteasome-mediated degradation. Importantly, in contrast to other known VHL substrates where hydroxylation is critical for recognition by VHL, we show VHL multi-monoubiquitinates AURKA independent of prolyl hydroxylation, although a pathogenic VHL mutant, R167Q, fails to ubiquitinate AURKA. AURKA ubiquitination by VHL is enhanced early during ciliogenesis and ciliary defects associated with VHL-deficiency can be rescued using AURKA and HDAC6 inhibitors, identifying a new function for the VHL E3 ligase in ubiquitination of AURKA during cilia formation.
Benzer Tezler
- Dissecting the regulation of the centrosome/cilium complex biogenesis using proximity-based proteomics
Sentrozom/silyim compleks biogenezinin regülasyonunun yakınlığa dayalı proteomik yöntemlerle incelenmesi
MELİS DİLARA ARSLANHAN GÜL
Doktora
İngilizce
2022
BiyolojiKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ELİF NUR FIRAT KARALAR
- Aurora kinaz b inhibitörü tozasertib ve metilprednizolon birlikteliğinin lösemik hücrelerde cpc (Chromosomal passanger complex) yolağı üzerindeki etkilerinin araştırılması
The investigation of the effects of aurora kinase b inhibitor tozasertib and methylprednisolone on cpc (Chromosomal passanger complex) pathway in leukemic cells
MUSTAFA ÇAĞLAR
- The interaction between elk-1 and mitotic kinases in brain tumors
Beyin tümörlerinde elk-1 ve mitotik kinazlar arasi etkileşim
OYA ARI UYAR
Doktora
İngilizce
2019
BiyoteknolojiYeditepe ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BAYRAM YILMAZ
PROF. DR. IŞIL KURNAZ
- The regulation of keratin 8 by aurora B during the cell cycle
Keratin 8 proteininin aurora B tarafından hücre bölünmesi sırasında regulasyonu
BÜŞRA HARMANDA
Doktora
İngilizce
2022
BiyolojiKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURHAN ÖZLÜ SICAKKAN
- Akut miyeloid lösemili hastalarda aurora gen ailesinin rolünün araştırılması
Investigation the role of aurora gene family in acute myeloid leukemia patients
ZÜBEYDE YALNIZ KAYIM
Doktora
Türkçe
2017
Onkolojiİstanbul ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA VİLDAN YASASEVER