Geri Dön

Kanser tedavisi için yeni nesil Hsp90 inhibitörlerinin tasarlanması ve moleküler seviyede antikanser özelliklerinin incelenmesi

Desing of new generation Hsp90 inhibitors for cancer treatment and investigation of their anticancer properties at molecular level

PDF İndir

  1. Tez No: 446390
  2. Yazar: AYKUT ÖZGÜR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. İSA GÖKÇE, PROF. DR. YUSUF TUTAR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyokimya, Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Biochemistry, Bioengineering, Biotechnology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gaziosmanpaşa Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 105

Özet

Isı şok protein 90 (Hsp90) hücre içerisinde en yaygın olarak bulunan bir şaperon proteindir ve onkogenik proteinlerin (transkripsiyonel faktörler, tirozin kinazlar, steroid reseptörleri, hücre döngüsü regülatörleri) doğru katlanmasında, düzenlenmesinde ve stabilizasyonunda hayati roller oynamaktadır. Kanser hücrelerinde Hsp90 apoptotik yolakları baskılar ve kanserli hücrelerin proliferasyonunu ve metastaz, anjiyogenez, invazyon ve ilaç direnci sinyal yolaklarının aktivasyonunu tetikler. Bundan dolayı kanserli hücrelerin devamlılığı için Hsp90 olmazsa olmaz bir şaperon proteindir. Hsp90 N-terminal domaininde (NTD) yüksek derecede korunmuş ATP bağlanma bölgesine sahiptir. Hsp90 şaperon görevini yerine getirmek için ATP'nin hidroliz enerjine ihtiyaç duymaktadır. Bundan dolayı, Hsp90'nın ATPaz aktivitesinin inhibisyonu hedefe spesifik kanser tedavisi için önemli stratejidir. Bugüne kadar sayısız bileşik Hsp90 inhibitörü olarak değerlendirilmiştir fakat klinik öncesi ve klinik çalışmalarda bileşiklerin yan etkileri, çözünürlük problemleri ve düşük tedavi etkinlikleri önemli limitasyonlar ortaya çıkartmıştır. Bundan dolayı şu anda kanser ilacı olarak FDA onaylı hiçbir Hsp90 inhibitörü yoktur. Bu çalışmada, AY0685 bileşiği Hsp90 inhibitörü olarak dizayn edildi ve sentezi gerçekleştirildi. AY0685 inhibitörünün antikanser aktivitesi insan meme, kemik, karaciğer, kolon, endotel ve lösemi kanser hücrelerinde in-vitro deneyler ile değerlendirildi. Hsp90 ve AY0685 inhibitörü arasındaki bağlanma ve etkileşim parametreleri moleküler docking ve biyokimyasal deneyler ile belirlendi. AY0685 inhibitörü ile insan meme kanserindeki gen ekspresyonların değişimi mikroarray ve PCR array deneyleri belirlendi. Tüm bu sonuçlara göre, AY0685 hedefe spesifik kanser tedavisinde umut veren aday Hsp90 inhibitörüdür.

Özet (Çeviri)

Heat shock protein 90 (Hsp90) is an abundant and ubiquitous chaperone protein which plays vital roles in proper folding, regulation and stabilization of oncogenic client proteins (transcriptional factors, tyrosine kinases, steroid receptors, cell cycle regulators). In cancer cells, Hsp90 suppresses apoptotic pathways and stimulates cancer cell proliferation and activation of metastasis, angiogenesis, invasion, and drug resistance signaling pathways. Therefore, Hsp90 is an essential chaperone protein for cancer cell survival. Hsp90 has highly conserved ATP binding pocket in N-terminal domain (NTD). Hsp90 require ATP hydrolyses energy to perform these chaperone processes. Therefore, inhibition of Hsp90 ATPase activity has been important strategy for the target specific cancer treatment. To date, numerous compounds have been evaluated as Hsp90 inhibitors, however; their side effects, solubility problems and low therapeutic efficiency have revealed some important limitations in pre-clinical and clinical studies. Hence, there is no FDA approved Hsp90 inhibitors as a cancer chemotherapeutic. In this study, AY0685 compound was designed and synthesized as Hsp90 inhibitor. Anticancer activity of AY0685 inhibitor was evaluated on human breast, bone, liver, colon, endothelial and leukemia cancer cells with using in-vitro assays. Binding and interaction parameters between Hsp90 and AY0685 inhibitor were determined with molecular docking studies and biochemical experiments. Alteration of breast gene expression with AY0685 inhibitor was identified by microarray and PCR array experiments. All results indicated that, AY0685 are promising candidate as Hsp90 inhibitor in target specific cancer treatment.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    840975

    Yeni nesil HSP90 inhibitörü olan MPC-3100 ile EGCG'nin insan kolon kanseri hücre hatlarında sinerjik anti kanser etkilerinin incelenmesi

    Investigation of the synergic anti-cancer effects of EGCG on human colon cancer cell lines with MPC-3100, a new generation HSP90 inhibitor

    ESRA KİŞİOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    BiyolojiTokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYKUT ÖZGÜR

  2. Tez No

    695598

    Systems biology analysis of kinase inhibitors in liver cancer cells using next generation sequencing data

    Yeni nesil dizileme tekniği kullanılarak karaciğer kanserinin sistem biyolojisi analizi

    KÜBRA NARCI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Sağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. YEŞİM AYDIN SON

    PROF. DR. RENGÜL ÇETİN ATALAY

  3. Tez No

    536730

    N-(4-asetilfenil)-2-(ariltiyo)asetamit ve N'-(3-hidroksi-4-metoksibenziliden)-2-(4-tosilpiperazin-1-il)asetohidrazit türevlerinin pankreas kanserinde antikanser etkilerinin parp inhibitörleri ile karşılaştırılması

    A comparison of anticancer effects n-(4-acetylphenyl)-2-(arylthio)acetamide and n'-(3-hydroxy-4-metoxybenzilidene)-2-(4-tosylpiperazine-1-YL)acetohydrazide derivatives in pancreatic cancer with PaRP inhibitors

    ŞENNUR GÖRGÜLÜ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MİRİŞ DİKMEN

  4. Tez No

    849396

    Synthesis and characterization of antibody-drug conjugate based next generation therapeutics for ovarian cancer treatment

    Ovaryum kanser tedavisi için antikor-ilaç konjugat temelli yeni nesil terapötiklerin sentezi ve karakterizasyonu

    DUYGU ERDOĞAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyomühendislikDokuz Eylül Üniversitesi

    Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HÜLYA AYAR KAYALI

  5. Tez No

    334432

    Hedefli kanser tedavisi için yeni asimetrik ftalosiyaninler

    New asymmetric phthalocyanines for targeted cancer treatment

    MELTEM GÖKSEL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    KimyaGebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. DEVRİM ATİLLA

    YRD. DOÇ. DR. NİL SAYDAN

Geri Dön