Multipl skleroz (MS) hastalığının tedavisinde kullanılan fingolimod benzeri ilaçların biyoetkinliklerinin incelenmesi
Investigating the bioactivity of fingolimod-like drugs used in the treatment of multiple sclerosis (MS)
- Tez No: 450598
- Danışmanlar: PROF. DR. ALAATTİN ŞEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Pamukkale Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 216
Özet
Tez kapsamında, mevcut ilaçlara göre daha fazla etkinlik gösterebilecek ve yan etkileri daha az olan Fingolimod (FTY720) benzeri yeni maddelerin sentezlenmesi ve bunların MS patofizyolojisiyle ilişkili ve G protein bağlı reseptör (GPCR) genleri üzerine etkinlikleri araştırıldı. Bileşik serilerinin teorik çalışmalar (docking) ile muhtemel etkinlikleri belirlendi. Daha sonra uygun bileşiklerin (F1-12h ve F2-9) sentezleri gerçekleştirilerek spektroskopik yöntemlerle yapıları aydınlatıldı. Biyoetkinlik ve bileşiklerin etki mekanizması çalışmaları insan nöroblastom hücre hattında (SK-N-SH) gerçekleştirildi. FTY720 ve sentezlenen türevlerinin toksik olmayan dozları (EC05 ve EC10) sitotoksisite çalışmaları ile belirlendi, bu dozlar uygulanarak MS ve GPCR genleri üzerine etkileri qRT-PCR yöntemi ile saptandı. cAMP düzeyi ve cAMP cevap elementi (CRE) geni üzerine etkisi lusiferaz aktivitesi ile belirlendi. FTY720'nin EC05 dozunda 19, EC10 dozunda 52 gen, F1-12h'ın EC05 dozunda 18, EC10 dozunda 48 gen, F2-9'un EC05 dozunda 4, EC10 dozunda 27 genin ifade düzeyi kontrole göre anlamlı farklılıklar gösterdi. cAMP düzeyi ve CRE gen aktivitesinde kontrole göre artış gözlendi. Yapılan moleküler ve analitik çalışmalar sonucunda FTY720, F1-12h ve F2-9 bileşiklerinin miyelinizasyona ve hücre adezyonuna katkısı, immünomodülatör ve immünsupresif özelliklere sahip olduğu belirlendi. Bu üç bileşiğin hücre içi cAMP miktarını artırarak etki gösterdiği saptandı. Ayrıca FTY720 ve F1-12h bileşiğinin anti-vazodilatör ve analjezik etkileri belirlendi. Sonuç olarak MS tedavisinde kullanılan FTY720'ye alternatif olabilecek F1-12h bileşiği halen tedavisi bulunmayan MS hastalığı için yüksek potansiyelli ve önemli bir ilaç etmeni olduğunu kuvvetle desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
In this thesis, new Fingolimod like derivatives which are more active than the existing drugs, with fewer side effects synthesized and their activity on MS pathophysiology and G protein-coupled receptor (GPCR) genes were investigated. Possible activities of the designed compound have been determined by theoretical studies (docking). Then, the synthesis of the compounds (F1-12h and F2-9) was done and structures of these compounds was verified by performing spectroscopic methods. Studies of the mechanism of action of compounds and bio-activity have been carried out in the human neuroblastoma cell line (SK-N-SH). Non-toxic doses (EC05 and EC10) of FTY720 and its synthesized derivatives were determined by cytotoxicity studies and the effects on MS and GPCR genes were determined by qRT-PCR method. cAMP level and the effect on the cAMP response element (CRE) gene was determined by luciferase activity, and the biological activity and the mechanism of action of the compounds were investigated in this way. Expression level of 19 genes at EC05 dose, 52 genes at EC10 doses in FTY720; 18 genes at EC05 dose, 48 genes at EC10 doses in F1-12h; 4 genes at EC05 dose, 27 genes at EC10 doses in F2-9 significant differences were observed when compared with control. cAMP level and CRE gene activity increased compared to control. As a result of molecular and analytical studies, it was determined that FTY720, F1-12h and F2-9 compounds have contributions to myelination and cell adhesion, immunomodulatory and immunosuppressive properties. It was determined that these three compounds acted by increasing intracellular cAMP levels. In addition, anti-vasodilator and analgesic effects of FTY720 and F1-12h compound were determined. As a result, F1-12h compounds, which may be an alternative to FTY720 used in the treatment of MS, strongly support that it is a potent and important drug agent for MS which are currently untreated.
Benzer Tezler
- Fingolimod ve sitalopram ilaç etken maddelerinin HPLC ile tayinleri öncesi katı faz ekstraksiyon yöntemleri ile ayrılması ve zenginleştirilmesi
Separation and enrichment of active drug ingredients by solid phase extraction methods before their determination by HPLC
ESRA DURGUN
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiErciyes ÜniversitesiEczacılık Temel Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM NARİN
PROF. DR. HALİL İBRAHİM ULUSOY
- Fingolimod benzeri bazı bileşiklerin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and structure elucidation of some compounds like fingolimod
DOĞUKAN DOYDUK
- Multipl Skleroz hastalığı tedavi seçeneklerinin maliyet etkililik analizi
Cost effectiveness analysis of Multiple Sclerosis disease treatment options
SELİN KALENDER
Doktora
Türkçe
2021
Sağlık Kurumları YönetimiSüleyman Demirel ÜniversitesiSağlık Yönetimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. VAHİT YİĞİT
- MIR-146A-5P, MIR-155-5P ve MIR-196a2-5P'nin plazma ekspresyon seviyeleri ve genetik polimorfizmlerinin multipl skleroz riski, engellilik skorları ve fingolimod tedavisi ile ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship between plasma expression levels and genetic polymorphisms of MIR-146A-5P, MIR-155-5P, MIR-196A2-5P with multiple sclerosis, disability scores and fingolimod therapy
ATA AYHAN YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyolojiTOBB Ekonomi ve Teknoloji ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİRSEN CAN DEMİRDÖĞEN
- İmmunmodulatuar tedavi alan ve almayan relapsing remitting multipl skleroz hastalarının depresyon, anksiyete ve yorgunluk ölçekleri ile değerlendirilmesi
Evaluation of relapsing remitting multiple sclerosis patients with or without immunomodulatory therapy with depression, anxiety and fatigue scales
ABDULRAHİM BAĞMANCI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
NörolojiTokat Gaziosmanpaşa ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DÜRDANE AKSOY