Geri Dön

Molecular mechanisms of adenosine regulation of helper T cell responses

Adenozinin yardımcı T hücresi yanıtlarının regülasyonundaki moleküler mekanizmaları

PDF İndir

  1. Tez No: 463669
  2. Yazar: ALTAY KOYAŞ
  3. Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. ÇAĞLAR ÇEKİÇ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Biyoloji, Allergy and Immunology, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Adenozin, Adenozin Reseptörleri, Foxo1, Yardımcı T hücreleri, Adenosine, Adenosine Receptors, Foxo1, Helper T cells
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 98

Özet

Yardımcı T hücrelerinin, farklı fonksiyonel alt gruplara polarizasyonu, immün kökenli hastalıkların ilerlemesine olan etkileri nedeniyle önem teşkil etmektedir. T hücresi reseptör uyarımını takiben oluşan hücre aktivasyonu ve immünojenik yanıtın ortaya çıkardığı en büyük etkilerden biri, ekstrasellüler adenozin miktarının artışı ve adenozin reseptörü A2A nın up-regülasyonudur. Adenozin A2A reseptör uyarımı, yardımcı T hücre cevaplarının düzenlenmesi için hücre içi cAMP miktarını arttırır. cAMP nin hücre içi reseptörleri, PKA ve EPAC proteinleri, cAMP nin alt yolağı ile oluşan hücresel cevapları düzenler. Bu çalışmada, adenozinin, Th1 polarizasyonunu, diğer fonksiyonel T hücresi altgruplarından farklı olarak baskıladığını göstermekteyiz. Adenozin sinyali, Th2 dışındaki bütün polarizasyon koşullarında T hücresi birikimini kuvvetli bir biçimde azaltmaktadır. Adenozin aracılı T hücresi birikimindeki azalış, azalmış proliferasyon ve sağkalım ile ilişkilidir. PI3K-AKT yolağı, Akt fosfo-aktivasyonunu hedefleyerek, immün yanıtın düzenlenmesindeki en temel faktörlerden biridir. Akt nin hedeflerinden biri olan Foxo1, Akt fosforilasyonuyla inhibe edilmektedir. Foxo1'in T hücresi proliferasyonunu baskıladığı ve T hücresi göçü ve sağkalımında önemli olduğu bilinmektedir. Mekanistik çalışmalar göstermektedir ki, adenozin sinyali, TCR alt yolağı olan Akt ve Foxo1 fosforilasyonunu azaltmaktadır. Foxo1 inhibitörü olan AS1842856, adenozin reseptör uyarımı sonrası azalan T hücresi birikimini, özellikle Th1 ve Th17 koşullarında, proliferasyonu etkilemektense T hücresi sağkalımını arttırarak geri çevirmektedir. PKA ve EPAC spesifik analoglar ile yapılan daha ileri çalışmalar, her iki yolağın da Th1 polarizasyonunun baskılanması için gerekli olabileceğini göstermektedir; bununla beraber, T hücresi proliferasyonunun inhibisyonundan ağırlıklı olarak PKA yolağı sorumludur. Bu çalışmanın sonuçları, başlıca immünoregülatör yolaklarının potansiyel hücre içi etkilerinin anlaşılmasında önemli çıkarımlara sahiptir.

Özet (Çeviri)

Polarizations of helper T cells into different functional subsets is important in order to influence the progression of immune-related diseases. One of the major outcomes in immune cell activation and generation of immunogenic response followed by TCR stimulation, is elevation of extracellular adenosine and upregulation of adenosine A2A receptors. Adenosine A2A receptor stimulation elevates intracellular cAMP to regulate helper T cell responses., Intracellular receptors of cAMP, PKA and EPAC proteins regulate cellular responses downstream of cAMP. In this study, we showed that adenosine differentially suppresses Th1 polarization rather than polarization of other functional T cell subsets. Adenosine signaling strongly decreased T cell accumulation in all the polarizing conditions except for Th2 condition. Adenosine-mediated decrease in T cell accumulation is associated with decreased proliferation and survival. PI3K-AKT pathway by targeting the Akt phospho-activation is one of the essential factors for regulation of immune response. One of the targets for Akt is Foxo1, which is inhibited by Akt phosphorylation. Foxo1 is known to suppress T cell proliferation and important in T cell trafficking and survival. Mechanistic studies have shown that adenosine signaling decreases the phosphorylation of Akt and Foxo1 molecules downstream of TCR. A Foxo1 inhibitor, AS1842856, reverses the reduction in T cell accumulation after adenosine receptor stimulation in particularly Th1 and Th17 conditions by increasing T cell survival in these conditions rather than T cell proliferation. Further studies using PKA and EPAC specific analogs indicated that both pathways may be required for adenosine mediated suppression of Th1 polarization; however, PKA pathway alone is largely responsible from inhibition of T cell proliferation. Results of this study have major implications to understand potential cell-intrinsic effects of one of the major immunoregulatory pathways.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    520305

    Molecular genetic characterization of nod-like receptor 11 (NLRP11) in the regulation of adaptive immune responses

    Edinsel bağışıklık cevabının düzenlenmesinde nod-benzeri reseptör 11 (NLRP11)'in moleküler genetik karakterizasyonu

    İREM ÖZEL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI

  2. Tez No

    463667

    Molecular mechanism for adenosine regulation of dendritic cells

    Adenozinin dendritik hücreler üzerindeki etkilerinin moleküler mekanizması

    MERVE KAYHAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Allerji ve İmmünolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ÇAĞLAR ÇEKİÇ

  3. Tez No

    385024

    Detection of homo/hetero-dimerizations between adenosine A2A, dopamine D2 and NMDA receptors by use of FRET and BiFC assays

    Adenozin A2A, dopamin D2 ve NMDA reseptörleri arasındaki homo/hetero-dimer oluşumlarının BiFC ve FRET yöntemleri ile tespiti

    SİNEM ÇELEBİÖVEN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÇAĞDAŞ DEVRİM SON

  4. Tez No

    338384

    The functional assessment of fluorecently tagged adenosine a2a and dopamine D2 receptors and qualitative analysis of dimerization of adenosine A2A and dopamine D2 receptor by using fret

    Floresan moleküller ile işaretlenmiş adenozin A2A ve dopamin D2 reseptörlerini işlevsel tespiti ve reseptörlerin eşleşmesinin fret analizi ile kantitatif değerlendirilmesi

    SELİN AKKUZU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2013

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÇAĞDAŞ DEVRİM SON

  5. Tez No

    286249

    Optimization o fret method to detect dimerization of dopamin D2 and adenosine A2A receptors in live cells

    Canlı hücrelerde dopamin D2 ve adenozin A2A reseptörlerinin eşleşmelerinin fret metodu ile tespitinin optimizasyonu

    GÖKHAN ÜNLÜ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Bölümü

    YRD. DOÇ. DR. ÇAĞDAŞ D. SON

Geri Dön