Assessing protein-ligand binding modes, novel drug skeleton candidates for pde4b and conformational rearrangements of ef-tu in gtp hydrolysis with computational tools
Protein-ligand bağlanma modu tahmini, pde4b enzimi için yeni aday ilaç yapıları ve uzama faktörü tu'nun gtp hidrolizindeki konformasyonel değişikliklerinin hesapsal yöntemlerle tespiti
- Tez No: 474295
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ŞARON ÇATAK, PROF. DR. VİKTORYA AVİYENTE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 145
Özet
Bu tezin ilk kısmında, PDE4B enzimine yeni inhibitor önerileri için bilgisayar destekli ilaç tasarımı yaklaşımlarından, yapı-bazlı yöntemlerden doklama, moleküler dinamik benzetim ve serbest bağlanma enerjisi hesaplama yöntemlerinden Moleküler Mekanik/Genelleştirilmiş Born Yüzey Alan (MM-GB/SA) tekniği ile ligand-bazlı ilaç tasarımı yöntemlerinden olan farmakofor modelleme teknikleri kullanılmıştır. PDE4B inhibitörleri için yapısal-bazlı farmakofor modelleri ile sanal eleme yapılmıştır. Her PDE4B inhibitörü için 40 bağımsız moleküler dinamik simülasyonun ortalaması Moleküler Mekanik/Genelleştirilmiş Born Yüzey Alan (MM-GB/SA) tekniği ile Gibbs serbest bağlanma enerjileri (ΔGbinding) hesaplanmıştır. IC50 değerleri ile MM-GB/SA arasındaki doğrusal korelasyon Michaelis–Menten sabiti (Km), sübstrat konsantrasyonu ve deney koşullarının aynı olduğu varsayılarak bağlanma isteği (Ki) ile IC50 arasındaki doğrusal bağıntıyla analiz edilmiştir. Bu tezin ikinci kısmında, farklı organizmalardaki (Thermos-Aquaticus (T.aquaticus) ve Escheria Coli (E.coli) EF-Tu-GTP komplesinin GTPaz aktivitesindeki önemli amino-asitlerin moleküler dinamik simülasyonların yardımıyla tespit edilmiştir. Çalışma, moleküler dinamik benzetim sonuçlarının deneysel sonuçlarla kıyaslanmasıyla yürütülmüştür. Uzama faktörü Tu'nun GTP hidrolizi esnasındaki konformasyonel değişimi moleküler dinamik benzetimleriyle açıklanmıştır.
Özet (Çeviri)
In the first part of this dissertation, computer-aided drug design approaches, structure-based methodologies such as docking, molecular dynamics simulations and Gibbs free energy calculations with Molecular Mechanics-Generalized Born/Surface Area (MM-GB/SA) and ligand-based drug design methodologies like pharmacophore modeling are used to propose novel inhibitors for Phosphodiesterase4B (PDE4B) inhibitors. Virtual screening based on structure-based pharmacophore models has been performed for PDE4B inhibitors. The free energy of binding (ΔGbinding) as the total average of 40 independent simulations of each PDE4B inhibitors has been calculated with the MM-GB/SA method. The linear correlation between half maximal inhibitory concentration (IC50) and MM-GB/SA results have been analyzed with the linear dependency between binding affinity (Ki) and IC50, assuming that Michaelis-Menten constant (Km), substrate concentrations [S], and experimental conditions are similar. In the second part of this dissertation, the role of important amino acids in GTPase activity of EF-Tu-GTP for different organisms (Thermos-Aquaticus (T.aquaticus) and Escheria Coli (E.coli) complex have been determined by the aid of molecular dynamics (MD) simulations. The study has been carried out by comparing the experimental results with the results of the MD simulations. The conformational changes during the GTP hydrolysis in the Elongation factor-thermo unstable (EF-Tu) is explained with MD simulations.
Benzer Tezler
- Targeted drug design with warm start
Sıcak başlangıç ile hedef odaklı ilaç tasarımı
GÖKÇE ULUDOĞAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolBoğaziçi ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ARZUCAN ÖZGÜR TÜRKMEN
DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- Serratia marcescens GBS19 izolatına ait kitinaz A gen bölgesinin klonlanması, ekspresyonu, saflaştırılması ve tarım zararlısı Myzus persicae üzerine insektisidal akitivitesinin incelenmesi
Cloning, expression, purification of the chitinase A gene region of serratia marcescens GBS19 isolation and investigation of insecticidal effect on agricultural pest Myzus persicae
AHMET CAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyomühendislikMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖMÜR BAYSAL
- AVPR2 proteininin homoloji temelli üç boyutlu yapı modellemesi
Homology based three dimensional structure modeling of AVPR2 protein
OFCAN OFLAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HATİCE MERGEN
- Subklinik hipertiroidinin kemik yıkımı ve yapımı üzerine etkisi
Effect of subclinical hyperthyroidism on bone formation and resorption
AYŞE ELVERDİ ÖZBEK
Tıpta Uzmanlık
İngilizce
2019
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıSelçuk Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HÜSEYİN KORKMAZ
- Characterization of innate and adaptive immune responses of two rare primary immune deficiencies: CTPS1 and CD55
İki adet nadir görülen primer immün yetmezliklerin doğal ve edinsel bağışıklık cevaplarının karakterize edilmesi: CTPS1 ve CD55
GÖKSU GÖKBERK KAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL