Sanal tarama ve farmakolojik değerlendirme yoluyla yeni 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP) inhibitörü bileşiklerin keşfi
Discovery of novel 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors by virtual screening and pharmacological evaluation
- Tez No: 474808
- Danışmanlar: PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 194
Özet
Lökotrienler (LT'ler) araşidonik asitten (AA) oluşan ve enflamasyona bağlı solunum hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklarda önemli proenflamatuar metabolitlerdir. Hem 5-lipoksijenaz (5-LO) hem de 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP) hücresel aktivasyonla oluşan yanıta bağlı olarak gerçekleşen LT biyosentezinin ilk adımı için gereklidirler. 5-LO'nun tedaviye sunulan sadece bir inhibitörü (zileuton) varken FLAP inhibitörü etkili henüz piyasaya çıkan bir ilaç etken maddesi yoktur. Bu nedenle, bu hedeflere özgü yeni inhibitor bileşiklerin geliştirilmesine yönelik çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmaktadır. Yeni ilaç adayı bileşiklerin geliştirilmesi için ligand protein etkileşimlerinin anlaşılması oldukça önemlidir. Bu çalışmada anti-lökotrien tedavisi için yeni ve farklı kimyasal iskelet taşıyan FLAP inhibitörlerinin bilgisayar destekli sanal tarama metotlarının bir arada kullanılması yoluyla keşfedilmesi amaçlanmıştır. Ligand-temelli ve yapı-temelli yaklaşımların bir arada kullanılmasıyla daha önce yayınlanmış FLAP inhibitörlerinin aktiviteleri, bu hedefin iyileştirilmiş kristal yapısına tahmini bağlanma modları ile ilişkilendirilmiştir. Moleküler modelleme yaklaşımlarının kullanılmasıyla elde edilen sonuçlar aracılığıyla bağlanma modlarından faydalanılarak oldukça değerli sonuçlara ulaşılmıştır. Geliştirilen moleküler model araştırma grubumuz tarafından sentezlenen potent hücresel LT biyosentez aktivitesine sahip bileşikler ile valide edilmiştir (en potent molekül olan BRP-92'nin IC50 değeri 0.05 mikroM). Elde edilen sonuçların değerlendirilmesiyle yeni kemotiplerin keşfi amacıyla sanal tarama çalışması gerçekleştirilmiştir (en potent bileşiklerin IC50 değerleri 0,20 - 0,91 mikroM aralığında). Bu çalışma sonuçları gelecekte yeni etkin anti-enflamatuar öncü bileşiklerin tasarlanmasına ve geliştirilmesine yardımcı olabilecektir.
Özet (Çeviri)
Leukotrienes (LTs) are proinflammatory metabolites of arachidonic acid (AA), which play significant roles in inflammation-related respiratory and cardiovascular diseases. 5-Lipoxygenase (5-LO) and 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) are both essential for the initial step of the LT biosynthesis in response to cellular activation. While there is only a single marketed inhibitor of 5-LO (zileuton) for the therapy of the patients, no FLAP inhibitor has reached the market yet. Hence, there is a growing number of studies aimed at developing novel inhibitors of both therapeutic targets. It is very important to better understand ligand protein interactions to develop novel drug candidates. The aim of this study is to discover novel and chemically diverse FLAP inhibitors by combination of computer-aided virtual screening methods for anti-leukotriene therapy. Ligand and structure-based approaches have been applied to explain the activities of previously known FLAP inhibitors in relation to their predicted binding modes against the refined crystal structure of FLAP. We derived valuable insights into the binding modes of the inhibitors by using the results obtained from molecular modeling approaches. We have validated the molecular model by synthesized compounds with potent cellular LT biosynthesis inhibitor activity in our research laboratory. (i.e. IC50 value of the most potent compound, BRP-92 is 0.05 microM), synthesized and tested by our group. By using this model, we have performed a virtual screening study and the biological evaluation of the obtained compounds from virtual screening resulted potent inhibition of FLAP-dependent cellular LT biosynthesis. (IC50 values of the most potent compounds in the range of 0.20 – 0.91 microM). This study may help to design and develop novel potential leads suitable for development of effective anti-inflammatory drugs.
Benzer Tezler
- In Siliko toksikoloji yöntemleri ve uygulamaları üzerine araştırmalar
In Silico research on toxicology methods and applications
GÖKHAN EGEMEN KARACA
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiEczacılık Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SUNA SABUNCUOĞLU
- In silico design of hERG non-blocker compounds with retained pharmacological activity using multi-scale molecular modeling applications
hERG bloker olmayan farmakolojik aktivitesi korunmuş bileşiklerin çok boyutlu moleküler modelleme uygulamaları ile in siliko tasarımı
GÜLRU KAYIK
Doktora
İngilizce
2017
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURCAN TÜZÜN
DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI
- Meme kanseri tedavisine yönelik potansiyel ribozomal protein S6 kinaz (RSK) inhibitörlerinin ın siliko tarama ile belirlenmesi ve ın vitro etkinlik incelenmesi
Identification of potential ribosomal protein S6 kinase (RSK) inhibitors for breast cancer therapy with in silico screening and investigation of in vitro activity
SEVİL KALIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyofizikÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiTıbbi Sistem Biyolojisi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ FERAH CÖMERT ÖNDER
- Antitüberküler etkili enzim inhibitörü heterosiklik bileşiklerin tasarımı ve geliştirilmesi
Design and development of antitubercular enzyme inhibitor heterocyclic compounds
SERAP İPEK DİNGİŞ BİRGÜL
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKAY KÜÇÜKGÜZEL
PROF. DR. ATİLLA AKDEMİR
- Kanser tedavisinde yeni FOXM1 inhibitörlerinin tasarım, sentez ve etkinlik çalışmaları
Design, synthesis and activity studies of novel FOXM1 inhibitors in cancer therapy
KHALED A.N. ABUSHARKH.
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET AY
DOÇ. DR. FERAH CÖMERT ÖNDER