The role of atypical and classical protein kinase C isozymes in autophagy and modulation of lysosomal pH by vacuolar ATPase as an alternative treatment approach for Gaucher disease
Atipik ve klasik protein kinaz C isozimlerinin otofaji üzerindeki etkileri ve Gaucher hastalığında V-ATPaz ekspresyonunu artırarak lizozomal reasidifikasyonun sağlanmasının potensiyel terapi stratejisi olarak sunulması
- Tez No: 478674
- Danışmanlar: DOÇ. DR. DEVRİM GÖZÜAÇIK, YRD. DOÇ. DR. ÖZLEM KUTLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 84
Özet
Otofaji uzun süreli proteinlerin ve organellerin hücrede yıkılmasını sağlayan ve stress koşullarında aktive olarak hücrenin yaşamasını sağlayan korunmuş ökaryotik bir mekanizmadır Protein Kinaz C ailesi izozimleri Serin/Treonin kinazlar olup birçok önemli hücresel ve hastalık yolaklarında görevlidir. Aktivasyon mekanizmalarına göre PKC'ler üç gruba ayrılır, klasik PKC'ler (kPKC), yeni PKC'ler (yPKC) ve atipik PKC'ler (aPKC). Birçok sinyal yolağında önemli görevleri olduğu bilinen PKC'lerin otofaji üzerindeki etkileri detaylı olarak çalışılmamıştır. Bu çalışmada, atipik izozim PKCζ ve klasik izozim PKCβII'nun otofaji üzerindeki etkileri araştırılmıştır ve otofajinin PKCζ tarafından indüklendiği görülmüştür. Otofajik bozulmalar birçok hastalıkta, özellikle lizozomal depo hastalıklarında yol oynar. Gaucher hastalığı, en yaygın görülen lizozomal depo hastalıklarındandır. GBA genindeki mutasyonlar glukoserebrosidaz enziminin çalışmamasına ve sonuç olarak lizozomlarda glukozilseramid birikimine neden olur. Gaucher hücrelerinden izole edilen fibroblast hücrelerinde lizozomal pH'ın control hücrelerden daha bazik olduğu keşfedilmiştir. Lizozomlarda asiditeyi sağlayan ana proton pompasının V-ATPaz'dır olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada hasta lizozomları V-ATPaz H altbiriminin ekspresyonunu artırarak asidikleştirilmiştir. Asidikleşen lizozomlarda glukoserebrosidase enziminin aktivitesi artışı ve lipid depolarının sayısı azalışı gözlemlenmiştir. Bu nedenle, Lizozomların V-ATPaz H ifadesi ile asidikleştirilmesi GH için potensiyel bir tedavi stratejisi olarak geliştirilebilir.
Özet (Çeviri)
Autophagy is conserved degradation mechanism for long-lived proteins and organelle maintaining cellular homeostasis in eukaryotes. Under stress conditions increased autophagic activity acts as stress response in cells. Protein Kinase C family isozymes are Serine/Threonine kinases involved in many crucial cellular and disease related pathways. According to their activation mechanism they are categorized to three subgroups: classical (cPKC), novel (nPKC) and atypical (aPKC) PKC's. Although PKC's have crucial roles in many signaling pathways, their involvement in autophagy is not very well studied. In this thesis, roles of atypical isozyme PKCζ and classical isozyme PKCβII on autophagy were investigated. It was shown that autophagy is upregulated by PKCζ. Autophagic defects are involved in disease mechanisms including lysosomal storage disorders. Gaucher disease (GD) is one of the most common lysosomal storage diseases. Mutations in GBA gene causes dysfunctional β-glucocerebrosidase enzyme resulting in lysosomal accumulation of glucosylceramide. We identified that lysosomal pH of fibroblast cells isolated from Gaucher patients were more basic than control cells. In lysosomes, V-ATPase is the main proton pump to maintain acidic pH. Therefore, we aimed to reacidify the lysosomes in patient cells by overexpressing H subunit of catalytic domain of V-ATPase. Upon reacidification, β-glucocerebrosidase enzyme activity increased and the number of accumulated lipid droplets was diminished. Thus, reacidification of lysosomes by V-ATPase-H overexpression may have a potential as an alternative therapeutic treatment for Gaucher disease.
Benzer Tezler
- COVID-19 (SARS-CoV-2) pandemisi sürecinde olguların akciğer bulgularının radyolojik değerlendirmesi
Radiological assessment of lung findings of cases during the COVID-19 (SARS-CoV-2) pandemic
ŞEYMA ÖZEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Radyoloji ve Nükleer TıpAfyonkarahisar Sağlık Bilimleri ÜniversitesiRadyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYLİN YÜCEL
- Uterusun mezenşimal tümörlerinde CD117 ekspresyonunun araştırılması
A study of CD117 in uterin mesenchymal tumors
TÜMAY ÖZGÜR
- Pulmoner tümörlerde nöroendokrin diferansiyasyonu saptamada POU2F3 immün ekspresyonunun tanısal değeri, prognostik parametreler ile ilişkisi ve diğer nöroendokrin belirteçler ile karşılaştırılması
Diagnostic value of POU2F3 immunohistochemical expression in detecting neuroendocrine differentiation in pulmonary tumors: Its relationship with prognostic parameters and comparison with other neuroendocrine markers
ASLIHAN SELMANOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
OnkolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NAZAN BOZDOĞAN
- Memenin duktal intraepitelyal neoplazilerinde morfolojik değerlendirme ve C-erb-B2 onkogen ekspresyonu
Morphological examination about ductal intraepithelial neoplasia in breast and C-erb-B2 oncogen expression
FİLİZ YURDAŞEN
- Şizofreni hastalarında irisin, leptin ve adiponektin düzeyleri
In schizophrenia, the irisin, leptin and adiponectin levels
DERYA KOÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
BiyokimyaCumhuriyet ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVTAP BAKIR