Geri Dön

The role of atypical and classical protein kinase C isozymes in autophagy and modulation of lysosomal pH by vacuolar ATPase as an alternative treatment approach for Gaucher disease

Atipik ve klasik protein kinaz C isozimlerinin otofaji üzerindeki etkileri ve Gaucher hastalığında V-ATPaz ekspresyonunu artırarak lizozomal reasidifikasyonun sağlanmasının potensiyel terapi stratejisi olarak sunulması

  1. Tez No: 478674
  2. Yazar: SEVAL KILIÇ
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. DEVRİM GÖZÜAÇIK, YRD. DOÇ. DR. ÖZLEM KUTLU
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Sabancı Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 84

Özet

Otofaji uzun süreli proteinlerin ve organellerin hücrede yıkılmasını sağlayan ve stress koşullarında aktive olarak hücrenin yaşamasını sağlayan korunmuş ökaryotik bir mekanizmadır Protein Kinaz C ailesi izozimleri Serin/Treonin kinazlar olup birçok önemli hücresel ve hastalık yolaklarında görevlidir. Aktivasyon mekanizmalarına göre PKC'ler üç gruba ayrılır, klasik PKC'ler (kPKC), yeni PKC'ler (yPKC) ve atipik PKC'ler (aPKC). Birçok sinyal yolağında önemli görevleri olduğu bilinen PKC'lerin otofaji üzerindeki etkileri detaylı olarak çalışılmamıştır. Bu çalışmada, atipik izozim PKCζ ve klasik izozim PKCβII'nun otofaji üzerindeki etkileri araştırılmıştır ve otofajinin PKCζ tarafından indüklendiği görülmüştür. Otofajik bozulmalar birçok hastalıkta, özellikle lizozomal depo hastalıklarında yol oynar. Gaucher hastalığı, en yaygın görülen lizozomal depo hastalıklarındandır. GBA genindeki mutasyonlar glukoserebrosidaz enziminin çalışmamasına ve sonuç olarak lizozomlarda glukozilseramid birikimine neden olur. Gaucher hücrelerinden izole edilen fibroblast hücrelerinde lizozomal pH'ın control hücrelerden daha bazik olduğu keşfedilmiştir. Lizozomlarda asiditeyi sağlayan ana proton pompasının V-ATPaz'dır olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada hasta lizozomları V-ATPaz H altbiriminin ekspresyonunu artırarak asidikleştirilmiştir. Asidikleşen lizozomlarda glukoserebrosidase enziminin aktivitesi artışı ve lipid depolarının sayısı azalışı gözlemlenmiştir. Bu nedenle, Lizozomların V-ATPaz H ifadesi ile asidikleştirilmesi GH için potensiyel bir tedavi stratejisi olarak geliştirilebilir.

Özet (Çeviri)

Autophagy is conserved degradation mechanism for long-lived proteins and organelle maintaining cellular homeostasis in eukaryotes. Under stress conditions increased autophagic activity acts as stress response in cells. Protein Kinase C family isozymes are Serine/Threonine kinases involved in many crucial cellular and disease related pathways. According to their activation mechanism they are categorized to three subgroups: classical (cPKC), novel (nPKC) and atypical (aPKC) PKC's. Although PKC's have crucial roles in many signaling pathways, their involvement in autophagy is not very well studied. In this thesis, roles of atypical isozyme PKCζ and classical isozyme PKCβII on autophagy were investigated. It was shown that autophagy is upregulated by PKCζ. Autophagic defects are involved in disease mechanisms including lysosomal storage disorders. Gaucher disease (GD) is one of the most common lysosomal storage diseases. Mutations in GBA gene causes dysfunctional β-glucocerebrosidase enzyme resulting in lysosomal accumulation of glucosylceramide. We identified that lysosomal pH of fibroblast cells isolated from Gaucher patients were more basic than control cells. In lysosomes, V-ATPase is the main proton pump to maintain acidic pH. Therefore, we aimed to reacidify the lysosomes in patient cells by overexpressing H subunit of catalytic domain of V-ATPase. Upon reacidification, β-glucocerebrosidase enzyme activity increased and the number of accumulated lipid droplets was diminished. Thus, reacidification of lysosomes by V-ATPase-H overexpression may have a potential as an alternative therapeutic treatment for Gaucher disease.

Benzer Tezler

  1. COVID-19 (SARS-CoV-2) pandemisi sürecinde olguların akciğer bulgularının radyolojik değerlendirmesi

    Radiological assessment of lung findings of cases during the COVID-19 (SARS-CoV-2) pandemic

    ŞEYMA ÖZEN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Radyoloji ve Nükleer TıpAfyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi

    Radyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYLİN YÜCEL

  2. Uterusun mezenşimal tümörlerinde CD117 ekspresyonunun araştırılması

    A study of CD117 in uterin mesenchymal tumors

    TÜMAY ÖZGÜR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    PatolojiUludağ Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEMA ÖZUYSAL

  3. Memenin duktal intraepitelyal neoplazilerinde morfolojik değerlendirme ve C-erb-B2 onkogen ekspresyonu

    Morphological examination about ductal intraepithelial neoplasia in breast and C-erb-B2 oncogen expression

    FİLİZ YURDAŞEN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2001

    Patolojiİstanbul Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. ZERRİN CALAY

  4. Şizofreni hastalarında irisin, leptin ve adiponektin düzeyleri

    In schizophrenia, the irisin, leptin and adiponectin levels

    DERYA KOÇ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    BiyokimyaCumhuriyet Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEVTAP BAKIR

  5. Ticari banka yönetimi ve Türk ticari bankalarının temel yönetim sorunları

    The management of the commercial bank and the basic problems of the Turkish comercial bank

    AYŞE ÇİĞDEM ÖNAL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1994

    BankacılıkMarmara Üniversitesi

    Bankacılık Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NAZIM EKREN