Semi- and total synthesis of bioactive neoclerodane diterpenes
Biyoaktif neoclerodane diterpenlerin yarı ve total sentezi
- Tez No: 486578
- Danışmanlar: PROF. DR. TURAN ÖZTÜRK, PROF. DR. GÜLAÇTI TOPÇU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 187
Özet
Lamiaceae familyasının bir üyesi olan Teucrium cinsi, başta Akdeniz bölgesinde olmak üzere tüm dünyada yaklaşık 300 tür ile yayılım göstermektedir. Teucrium cinsi Türkiye'de 16'sı endemik olmak üzere 34 tür (46 takson) ile temsil edilmektedir. Teucrium türleri halk arasında; antidiyabetik, antienflamatuar, antiülser ve antibakteriyel etkilerinden dolayı geleneksel ilaç olarak kullanılmıştır. Ayrıca, literatürdeki bilimsel çalışmalar göstermiştir ki; Teucrium cinsi bitkiler antimikrobiyal, antioksidan ve antifungal etkiler gibi birçok biyolojik etkilere sahiptir. Teucrium türlerinin ana bileşenleri clerodane ve neoclerodane diterpenlerdir. Bu yüzden, Teucrium türlerinin gösterdiği biyolojik aktivitelerden bu bileşenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Her ne kadar bu sekonder metabolitler bitkilerin gösterdikleri biyolojik aktivitelerden sorumlu olsalar da, bitkinin içerisinde çok az miktarda bulunmaktadırlar. Bu nedenle bu bileşikleri sentezleyerek elde etmek önem arz etmektedir. Literatürde neoclerodane diterpenlerin sentezi ve sentezlenen bu bileşiklerin biyoaktivitelerinin incelenmesi ile ilgili birçok bilimsel çalışma bulunmaktadır. Salvinorin A, Salvia divinorum bitkisinden izole edilmiş azot içermeyen, neoclerodane iskeletine sahip doğal bir kappa opioid reseptör (KOR) agonistidir. Bu molekülün birçok türevleri sentezlenmiş ve sentezlenen bu analogların opioid reseptör aktiviteleri incelenmiştir. Böylece bu molekülün yapı-aktivite ilişkisi ortaya çıkartılmıştır. Salvinorin A molekülünde 1 nolu karbona bağlı keton grubu indirgendiğinde ya da ortadan kaldırıldığında kappa opioid reseptör aktivitesinde pek bir değilşiklik gözlenmemektedir. Bu molekülde 2 nolu karbona bağlı asetil grubu hidroliz edilerek hidroksil grubuna dönüştürüldüğünde elde edilen molekül olan Salvinorin B'nin gösterdiği kappa opioid reseptör aktivitesi Salvinorin A bileşiğine nazaran oldukça düşüktür. 2 nolu karbona küçük alkil grupları bağlandığında kappa opioid reseptör aktivite artarken, aromatik gruplar bağlandığında ise µ-opioid reseptör aktivitesi artmaktadır. Salvinorin B etoksi metil eter Salvinorin A'dan sentezlenmiş en güçlü kappa opioid reseptör aktivitesi gösteren bileşiklerden biri iken, 2 nolu karbona aromatik bir grup bağlanmasıyla elde edilen herkinorin sentezlenmiş en güçlü µ-opioid reseptör aktivitesi gösteren bileşiklerdendir. Salvinorin A molekülünde 4 nolu karbona bağlı ester grubu indirgendiğinde ya da hidroliz edildiğinde affinite düşmekte iken, bu pozisyona küçük ester gruplarının bağlanması kappa opioid reseptör aktivitesini artırmaktadır. Bu moleküldeki furan halkası indirgendiğinde opioid reseptör aktivitesinde büyük bir değişim gözlemlenmezken, furan halkası ortadan kaldırılğında ya da başka bir grup ile yer değiştirdiğinde ise afinite düşmektedir. Furan halkasına brom bağlandığında ise kappa opioid reseptör aktivitesi gösteren 16-bromosalvinorin A elde edilmektedir. Salvinorin A molekülünde C halkasında bulunan lakton ketonu indirgendiğinde ya da ortadan kaldırılğında opioid reseptör aktivitesinde büyük bir değişim gözlemlenmemektedir. Ayrıca bu keto grubu ortadan kaldırılıp 8 ila 17 nolu karbonlar arasında bir çift bağ meydana getirildiğinde yine aynı şekilde aktivitede kayda değer bir değişim söz konusu değildir. Tüm bu yapı-aktivite ilişkileri gözden geçirildiğinde; 2 nolu karbona asetil benzeri küçük alkil gruplarının bağlı olması, 4 nolu karbona bağlı küçük alkil esterlerinin varlığı ve ayrıca 12 nolu karbondan bağlı furan halkası ya da benzeri halkaların olmasının kappa opioid reseptör aktivite göstermesi bakımından elzem olduğu sonucu çıkarılmıştır. Neoclerodane diterpenler üzerinde yarı sentetik çalışmaların yanı sıra total sentez çalışmaları da yapılmıştır. Evans D.A. ve grubu bu doğal ve güçlü kappa opioid reseptör aktivitesi gösteren salvinorin A molekülünü total sentez ile elde etmeyi başarmışlardır. Columbin, Jateorhiza ve Tinospora türlerinden izole edilen sitotoksik bir clerodane diterpendir. Bu türler genelde Asya ve Afrika'da yetişirler ve halk arasında geleneksel olarak ağrı kesici ve ateş düşürücü olarak kullanılmışlardır. Columbin kimyasal yapı olarak kappa opioid reseptör (KOR) agonisti salvinorin A'ya benzediği için önem arz etmektedir. Kappa opioid reseptörleri; anksiyete, depresyon ve uyuşturucu bağımlılığı gibi hastalıklarla ilgilidir ve bu hastalıkların tedavisi ile ilgili yapılan çalışmalar için önem arz etmektedirler. Bu yüzden, son yıllarda KOR aktivitesi gösteren doğal ya da yarı sentetik bileşiklerin doğal ya da sentetik yolla eldesi önem kazanmıştır. Bu çalışmada Türkiye'de yetişen 12 Teucrium türü (Teucrium alyssifolium, T. antitauricum, T. chamaedrys, T. divaricatum, T. ekimii, T. flavum, T. leucophyllum, T. microphyllum, T. montbretii, T. polium, T. sandrasicum, T. scordium) bitkisinin aseton ve metanol ekstreleri hazırlandı ve bu ekstrelerin in vitro antioksidan aktivitesi DPPH serbest radikal giderim aktivitesi, ABTS katyon radikal giderim aktivitesi, CUPRAC (Bakır İndirgeme Antioksidan Kapasitesi) metodları ile ve in vitro antikolinesteraz aktivitesi ise Ellman Metodu ile incelenmiştir. Ekstrelerin çoğu yüksek antioksidan ve antikolinesteraz aktivite göstermişlerdir. Daha sonra salvinorin A molekülünün bilinen yapı-aktivite ilişkisinden yola çıkarak columbin molekülünün türevleri dizayn edilmiş ve sentezlenmiştir. Elde edilen columbin analoglarının yapıları 1D- ve 2D-NMR spektroskopi teknikleri ve mass spektrometresi kullanılarak aydınlatılmıştır. Sentezlenen bu moleküllerin KOR aktiviteleri, forskolin ile indüklenmiş cAMP birikiminin inhibisyonu yöntemiyle in vitro olarak belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlara göre sentezlenen analogların çoğu çıkış bileşiği olan columbin molekülünden daha yüksek aktivite göstermiştir. Bu çalışma columbin molekülü üzerinde yapılan ilk sentez çalışması olmasının yanı sıra; aynı zamanda columbin ve elde edilen türevlerinin KOR aktivitesinin incelenmesi bakımından da yapılmış ilk çalışmadır. Böylelikle columbin molekülünün yapı-aktivite ilişkisi belirlenmiştir. Columbin molekülünde salvinorin A molekülünden farklı olarak 2 ve 3 nolu karbonlar arasında çift bağ bulunmaktadır. Columbin molekülünün A halkasını salvinorin A molekülünün A halkasına benzetmek için öncelikle bu çift bağ osmium tetraoksit reaktifi ile dihidroksillenmiştir, daha sonra bu hidroksil grupları asetillenerek salvinorin A molekülünde olduğu gibi 2 nolu pozisyonda asetil grubu elde edilmiştir. Bunun yanı sıra, columbin molekülündeki bu çift bağ hidrojen ile doyurularak 2,3-dihidrocolumbin türevi elde edilmiştir. Yine columbin molekülünde salvinorin A'dan farklı olarak 4 nolu karbona bağlı hidroksil grubu bulunmaktadır ve columbin molekülünü salvinorin A'ya benzetmek için bu 4 nolu karbona bağlı hidroksil grubu çeşitli alkil grupları ile alkillenmiştir. Bunlara ek olarak, columbin molekülündeki furan halkası ve çift bağ bromlanarak 16-bromocolumbin ve 2α,3β,16-tribromocolumbin türevleri elde edilmiştir. Elde edilen analoglardan 2,3-dihidrocolumbin, columbin-4-sinnamat, 4-asetoksicolumbin, 4-metoksimetilcolumbin ve 2α,3α-dihidroksicolumbin, columbine oranla sırasıyla en az 25.0, 8.3, 6.3, 4.2 ve 3.1 kat daha fazla kappa opioid reseptör aktivitesi göstermişlerdir. 2α,3α-diasetoksicolumbin, 16-bromocolumbin ve 2α,3β,16-tribromocolumbin türevleri ise aktivite göstermemişlerdir. Bu başarılı reaksiyonlara ek olarak columbin molekülü üzerinde denenmiş bazı reaksiyonlar başarısız olmuştur. Columbin molekülünün çift bağı epoksitlenerek epoksi türevleri elde edilmeye çalışılmış; ancak başarılı olunamamıştır. Halihazırda iki tane lakton halkası içeren sterik engelli columbin molekülü epoksi halkası oluşumuna izin vermemiştir. Columbin molekülünün sterik engelli A halkasına epoksi halkasının katılması molekülü çok gergin bir hale getireceğinden bu beklenen bir sonuçtur. Bunların yanı sıra, yukarıda da bahsedildiği gibi, bilinen en güçlü doğal kappa opioid reseptör ligantı olan salvinorin A molekülünün aktif bir türevi 16 basamaklı total sentez çalışması ile başarıyla elde edilmiştir.
Özet (Çeviri)
The genus Teucrium, a member of the family Lamiaceae, has approximately 300 species all over the world, mostly in the Mediterranean region. Teucrium is represented by 34 species (46 taxa) in Turkey, and 16 of these taxa are endemic. Teucrium species have been used in folk medicine as antidiabetic, anti-inflammatory, antiulcer, and antibacterial agent. The studies showed that Teucrium species demonstrate antimicrobial, antioxidant, and antifungal activities. The main compounds isolated from Teucrium species to date are clerodane and neoclerodane diterpenes. Therefore, it can be observed that clerodane and neoclerodane diterpenoids are responsible for those activities that Teucrium species exhibited. Considering all described activities, in this thesis, the antioxidant and anticholinesterase activities of acetone and methanol extracts of 12 Anatolian Teucrium species (Teucrium alyssifolium, T. antitauricum, T. chamaedrys, T. divaricatum, T. ekimii, T. flavum, T. leucophyllum, T. microphyllum, T. montbretii, T. polium, T. sandrasicum, T. scordium) were studied in vitro through DPPH free radical scavenging activity, ABTS cation radical scavenging activity, CUPRAC (Cupric Reducing Antioxidant Capacity), and Ellman methods. Most of Teucrium species showed high antioxidant and anticholinesterase activities. Although Teucrium species contain bioactive clerodane and neoclerodane diterpenes, the amount of these compounds are very low. Columbin is a cytotoxic clerodane diterpenoid isolated from the roots of Jateorhiza and Tinospora species. These species generally grow in Asia, Africa and have been used in folk medicine for their apparent analgesic and antipyretic activities. Columbin is of particular interest due to its structural similarity to the known kappa opioid receptor (KOR) agonist salvinorin A. Given that the KOR is of interest in the study of many serious diseases, such as anxiety, depression, and drug addiction. Obtaining natural or semisynthetic molecules with KOR activity recently has gained much interest. Thus, in the present study, derivatives of columbin were designed and synthesized using known structure-activity relationships (SAR) of salvinorin A at KORs. The structures of the columbin analogues prepared were elucidated by NMR spectroscopy and mass spectrometry, and their KOR activity was investigated in vitro by inhibition of forskolin-induced cAMP accumulation. Some improvements in KOR activity were observed in columbin derivatives over their parent compound. This work represents not only the first evaluation of columbin at the KOR, but also the first work to explore synthetic strategies that are tolerated on the columbin core. As mentioned before, salvinorin A is a potent KOR agonist, so in addition to the semisynthetic studies, the total synthesis of a salvinorin A inspired structure was successfully realised in 16 steps.
Benzer Tezler
- The effects of folk medicinal plants Viscum album L. and Epilobium hirsutum L. on protein and mrna expressions of rat liver bile acid synthesizing CYPs
Tıbbi bitki Viscum album L. ve Epilobium hirsutum L. 'nin sıçan karaciğer safra asit metabolizmasında rol oynayan CYP enzimlerinin protein ve mrna ekspresyonları üzerindeki etkileri
TÛBA ÇULCU
Doktora
İngilizce
2015
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN ADALI
PROF. DR. ALAATTİN ŞEN
- Biomedical application of an enzymatically synthesized biopolyester
Enzimatik olarak sentezlenmiş bir biyopoliesterin biyomedikal uygulaması
ŞENOL BEYAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATOŞ YÜKSEL GÜVENİLİR
- İpek fibroin/polidimetilakrilamid esaslı yarı içiçe geçmiş (semi-IPN) hidrojellerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of semi-interpenetrating polymer network hydrogel based on silk fibroin/poly(dimethylacrylamide)
TUĞBA ÇELİKER
- Effect of cryogenic conditions on the properties of synthetic and biological cryogels
Sentetik ve biyolojik kriyojellerin özelliklerine kriyojenik koşulların etkisi
GAMZE DÖŞER
