Geri Dön

Akut ketamin uygulamasının kognitif fonksiyonlar üzerine etkilerinin araştırılması

Investigation of acute effects of ketamine administration on cognitive functions

PDF İndir

  1. Tez No: 503996
  2. Yazar: EMRE UYAR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MERAL ERDİNÇ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2018
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Dicle Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 165

Özet

Amaç: Major Depresif Bozukluk tedavisinde kullanılan klasik ajanların etkilerinin belli bir periyod sonrasında baĢlaması ve vakaların önemli bir kısmında etkisiz kalmaları, yeni ve hızlı-etkili terapötik yaklaĢımlara ihtiyaç duyulmasına sebep olmaktadır. Literatürde, subanestezik tek-doz ketamin uygulamasının, hızlı ve güçlü antidepresan-benzeri etkiler oluĢturduğu, tekrarlanan yüksek-doz uygulamaların ise kognitif fonksiyon bozukluklarına neden olduğu belirtilmektedir. Antidepresan etki oluĢumuna, serotonerjik aĢırımda güçlenme ve AMPA reseptör aktivasyonunu içeren çeĢitli mekanizmaların katkı sağladığı vurgulanmaktadır. Bu çalıĢmada, subanestezik dozda ketamin'in tekrarlanan uygulamaları ile emosyonel bellek süreçleri (edinme, pekiĢtirme ve geri çağırma) üzerine oluĢan etkilerin incelenmesi; akut ketamin uygulamasının antidepresan etkinliğinde serotonerjik sistemin ve AMPA reseptörlerinin rollerinin araĢtırılması planlanmıĢtır. Gereç ve Yöntem: Bu amaçla deneklerin, methiothepin ile serotonin reseptör antagonizması veya p-klorofenil alanin ile serotonin deplesyonu suretiyle serotonerjik aktiviteleri, GYKI-52466 ile de AMPA reseptörleri baskılanmıĢır. Antidepresan kontrol grubu olarak fluoksetin kullanılmıĢ ve ketamin ile kombinasyonunun etkileri değerlendirilmiĢtir. Psikofarmakolojik incelemeler; zorunlu yüzme, açık alan, yükseltilmiĢ artı labirenti ve pasif sakınma test düzenekleriyle gerçekleĢtirilmiĢtir. Lipid peroksidasyonları, beyin malondialdehit seviyeleri incelenerek değerlendirilmiĢtir. Ek-4 xvi Beyin kesitlerinde kaspaz-3 ekspresyon seviyeleri incelenmiĢ ve histopatolojik değerlendirmeler yapılmıĢtır. Bulgular: Tekrarlanan ketamin uygulamalarıyla emosyonel bellek süreç performanslarında, kaspaz-3 ekspresyon ve malondialdehit seviyelerinde anlamlı farklılık gözlemlenmemiĢtir. Buna karĢın, ketamin uygulanan grupların beyin kesitlerinde gerçekleĢtirilen histopatolojik incelemelerde kısmi nörodejeneratif bulgular tespit edilmiĢtir. Subanestezik tek-doz ketamin uygulaması ile lokomotor aktivite etkilenmeksizin hızlı antidepresan-benzeri etkiler oluĢtuğu gözlemlenmiĢtir. Serotonerjik aktivitenin baskılanması ve AMPA reseptörlerinin antagonize edilmesi durumlarında ketamin'in antidepresan-benzeri etki oluĢturmakta baĢarısız olduğu anlaĢılmıĢtır. Sonuç: Kullandığımız subanestezik dozda ketamin'in tekrarlanan uygulamalarıyla beyinde kısmi nörodejenerasyonu iĢaret eden bulgular saptanmıĢ, oluĢan bu dejenerasyonun davranıĢ deneyleri ile incelenen emosyonel bellek süreçlerini etkileyecek boyutta olmadığı anlaĢılmıĢtır. GerçekleĢtirilecek ileri çalıĢmalar, ketamin'in antidepresan etki mekanizmasının ve glutamaterjik sistemin depresyondaki rolünün aydınlatılmasına olanak sağlayacaktır.

Özet (Çeviri)

Aim: Current antidepressant therapies to treat Major Depressive Disorder are being insufficient for a significant part of the patients and with a delayed onset of action. This lack of success and suspended effect are causing a vital problem especially in treatment-resistant and suicidal MDD patients. Finding new and fast-acting strategies in depression treatment is, therefore, essential. In numerous preclinical and clinical studies, it is reported that a single low-dose ketamine administration produces robust and prolonged antidepressant-like effects. Current literature implies that various mechanisms may contribute antidepressant effects of ketamine including an increment in serotonergic transmission and increased activity of non-NMDA ionotropic AMPA receptors. In the present study, we aimed to investigate the involvement of serotonergic system and AMPA receptors in antidepressant-like effects of low-dose ketamine and its effects on emotional memory processes. Material and Method: In this outcome, we either blocked the serotonin receptors with methiothepin or depleted serotonin with p-chlorophenyl alanine, and AMPA receptors were blocked with GYKI-52466. Fluoxetine was used as the antidepressant control, and effects of its combination with ketamine were evaluated. We used a forced swimming test to measure depression, an open field test to measure locomotion and an elevated plus maze test to measure anxiety. A passive avoidance test was used to assess effects on emotional learning and memory processes (i.e., acquisition, consolidation, and retrieval). Brain prefrontal cortex and hippocampi tissues were isolated to measure malondialdehyde (MDA) levels as an Ek-5 xviii indicator of lipid peroxidation. Caspase-3 expressions in PFK slices and histopathological assessment of a wide range of brain areas were practiced. Results: Our data demonstrated that single-dose ketamine produces robust antidepressant-like effects and even one week after drug injection it was still effective, yet insignificantly. Furthermore, ketamine failed to produce antidepressant-like effects if serotonin was depleted or its receptors were blocked. Ketamine with an AMPA receptor antagonist also made a similar failure in reducing depression symptoms. Ketamine did not cause a defect in emotional memory when used alone, yet it reduced memory acquisition and consolidation when combined with fluoxetine. Moreover, antiserotonergic drugs as pCPA and methiothepin were improved memory consolidation process. No significant difference was observed in malondialdehyde levels in brain PFK and hippocampi tissues with the drugs applied during the test procedure. Similarly, PFK caspase-3 expression level analyze has shown no significant difference between test groups. Yet, histopathological assessment has shown a variety of neurodegenerative symptoms including; perineural edema in pyramidal neurons, loss of cerebellar Purkinje cells, necrosis in hippocampal neurons and thrombosis in the subpial vascular area. Furthermore, proliferation in oligodendria cells was observed. Conclusion: Repetitive administrations of subanesthetic-dose ketamine did cause neurodegenerative symptoms. Still, the dosage we used was unable to affect emotional memory processes in behavioral tests. A single low-dose ketamine administration produced rapid antidepressant-like effects, and it is understood that the activity of serotonergic system and AMPA receptors are necessary for ketamine to exhibit this effect. Prescribing ketamine a role in depression treatment may be possible with extensive research; to enlighten its mechanism of action, to reduce its side-effects and to prevent its abusive use. In the light of the latest research, an increment in indications of ketamine doesn't seem a distant possibility.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    483952

    Ketaminin depresyon nörobiyolojisindeki rolünün sıçanlarda kronik öngörülemeyen stres modelinde araştırılması

    Investigation of ketamine's role in depression neurobiology in rats with chronic unpredictable mild stress model

    CANAN YALÇINKAYA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Eczacılık ve FarmakolojiMarmara Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU

  2. Tez No

    800043

    Akut solunum yetmezliğinde ketaminin noninvaziv ventilasyon uyumu üzerine etkinliği

    Effectiveness of ketamine on noninvasive ventilation compliance in acute respiratory failure

    ÇAĞATAY NUHOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Acil Tıpİstanbul Medeniyet Üniversitesi

    Acil Tıp Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖRKEM ALPER SOLAKOĞLU

  3. Tez No

    329198

    Akut curcumin uygulamasının farelerde antinosiseptif etkinliğinin değerlendirilmesi ve tramadol ile karşılaştırılması

    The evaluation of antinociceptive efficiency of acute curcumin application on mice and comparison with tramadol

    ÖZLEM TÜRKCAN ACAR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Anestezi ve ReanimasyonEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYTEN BİLİR

  4. Tez No

    448971

    Akut yüzme egzersizi yaptırılan ratlarda timokinon uygulamasının apoptozis ve dna hasarı üzerine etkisi

    The effect of thymoquinone on apoptosis and dna damage in acute swimming exercised rats

    SELÇUK EMEKÇİ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    BiyokimyaYüzüncü Yıl Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FATMAGÜL YUR

  5. Tez No

    800742

    Hidroklorik asit ve lipopolisakkarit ile indüklenmiş akut respiratuar distress sendromunda proflaktik glycyrrhiza glabra uygulanmasının etkinliği

    Effectiveness of applying prophlactic glycyrrhiza glabra in acute respiratory disstress syndrome induced by hydrochloric acid and lipopolysacharide

    MURAT ÜNAL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Anestezi ve ReanimasyonTokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi

    Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHTAP GÜRLER BALTA

Geri Dön