Geri Dön

Hedefli radyonüklid tedavilerde yeni nesil ajanlar

Novel agents in targeted radionuclide therapy

PDF İndir

  1. Tez No: 509864
  2. Yazar: BURCU UÇAR
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ZEYNEP MUSTAFAEVA AKDESTE, PROF. DR. MEHMET ONUR DEMİRKOL
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2018
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyomühendislik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 137

Özet

Kadherinler, yanyana hücreler arasındaki moleküler bağlantıyı sağlayan, adezyon mekanizmasının başlatılması ve devamı için kritik öneme sahip olan hücre adezyon ve hücre sinyal molekülleridir. Kadherin aile üyelerinden N-kadherinler, tümör hücreleri ve tümörlere ait genişlemiş kan damarlarında yoğun olarak sunulmaktadır. N-kadherin antagonistleri ise, antineoplastik ve antianjiyogenik aktiviteye sahip vasküler hedefleme ajanlarıdır. Bu ajanlar N-kadherin reseptörüne seçici ve yarışmalı bir şekilde bağlanır, böylece tümör vaskülatürü bozulur, tümör hücre büyümesi inhibe olur ve tümör hücresinin endotel hücre apoptozu indüksiyonu meydana gelir. Bu tez çalışması kapsamında, epitelyal mezenkimal dönüşümün meydana geldiği doku ve hücrelerde sunulan N-kadherini hedeflemek üzere, teranostik platformda uygulanabilecek yeni nesil bir peptid radyofarmasötiğinin sentezlenmesi ve bu analoğun in vitro ve in vivo değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla kimerik antijen reseptörü dizisine dayanan seçici bağlayıcı His-Ala-Val (HAV) motifi içeren N-kadherin antagonisti olarak işlev gören ve (ADH-1)c olarak tasarlanan sentetik N-Ac-CHAVC-NH2 siklik peptid dizisi sentezlendi. Peptid sentezinde verimi yükselten ve rasemleşme miktarını düşüren Fmoc kimyası ile çalışan mikrodalga destekli katı fazda peptid sentez sistemi kullanıldı. (ADH-1)c, lineer eşdeğerinin sentezi ve karakterizasyonu sonrası amonyum asetat (% 5 w/v) kullanarak i→i+5 makrosiklizasyonuyla elde edildi. Peptidin saflaştırılması için ters faz-yüksek performanslı sıvı kromatografisi (RP-HPLC), karakterizasyonu için sıvı kromatografisi-elektrosprey iyonizasyon-kütle spektrometresi (LC-ESI-MS) kullanıldı. Siklik peptidin EDTA şelatörü ile konjugatı (AntiCAD1) suda çözünür karbodiimid yöntemi uygulanarak sentezlendi. AntiCAD1 ajanının karakterizasyonu için floresans spektrofotometre, zetasizer ve LC-ESI-MS sistemlerinden yararlanıldı. Karakterize edilen AntiCAD1, [68Ga]Ga radyonüklidi ile işaretlendi. [68Ga]Ga-AntiCAD1 analoğunun radyokimyasal saflığı TLC metodları ile analiz edildi. Analoğun lipofilisitesini belirlemek için P dağılım katsayısı hesaplanarak 'çalkalama şişesi' yöntemi uygulandı (logP=-2.69±0.54). Analoğun biyodağılımı, Wistar Albino sıçanları üzerinde PET/CT kullanılarak araştırıldı. Karaciğer, böbrekler, dalak, tükürük bezi ve hedeflenen hasarlı bölgede sırasıyla ortalama 1.36, 1.96, 1.38, 1.16 ve 2.14 SUVmax değerleri ile kayda değer oranda tutulum tespit edildi. Ajanın hedeflenen bölge ile diğer vücut dokuları arasında olan ilişkini test etmek ve bu ilişkinin derecesini ölçmek için istatistiksel Pearson Faktörü hesaplama yöntemi kullanıldı. Korelasyon katsayısı 0.73 olarak hesaplandı. 0.70-0.89 arasında yer alan bu değer kuvvetli pozitif korelasyon olarak yorumlandı. Bu tez çalışmasında; kanser epitelyal mezenkimal dönüşüm belirteçlerinden olan adezyon molekülü ADH-1 peptidinden türevlenen radyo işaretli konjugat [68Ga]Ga-AntiCAD1, N-kadherin protein sunumu artan hasarlı dokularda ve metastatik solid tümörlerde kadherin aktivitesinin görüntülenmesinde kullanılabilecek potansiyel bir radyofarmasötik olduğu anlaşılmıştır. Çalışma teranostik platformda dizayn edildiğinden konjugatın terapi radyonüklidleri ile işaretlenmesi durumunda analog terapi amaçlı olarak uygulanabilir olduğu sonucuna varılmıştır.

Özet (Çeviri)

Cadherins are cell adhesion and cell signaling molecules that provide the molecular link between adjacent cells, and have critical prescription for initiation and continuation of the adhesion mechanism. N-cadherin, which is a member of the cadherin family, is extensively presented in enlarged blood vessels of tumor cells and tumors. N-cadherin antagonists are vascular targeting agents with antineoplastic and antiangiogenic activity. These agents bind to the N-cadherin receptor in a selective and competitive manner and by this way inhibit tumor vasculature and tumor cell growth, also induce endothelial cell apoptosis induction of tumor cells. As part of this thesis, it is aimed to synthesize a new generation of peptide radiopharmaceuticals that can be applied on the theranostic platform to target N-cadherin present in tissues and cells where epithelial-mesenchymal transformation has taken place and evaluate this agent in vitro and in vivo. For this purpose, a synthetic N-Ac-CHAVC-NH2 cyclic peptide sequence, designed as (ADH-1)c, was synthesized which functions as an N-cadherin antagonist containing a selective binding His-Ala-Val (HAV) motif based on the chimeric antigen receptor sequence. A microwave-assisted solid phase peptide synthesis system based on the Fmoc chemistry was used for raising the yield and reducing the amount of racemization in the peptide synthesis. (ADH-1)c was synthesized by i → i + 5 macrocyclization using ammonium acetate (5% w/v) after synthesis and characterization of the linear counterpart (ADH-1). For the characterization and purification, liquid chromatographic-electrospray ionization-mass spectrometry (LC-ESI-MS) and reverse phase-high performance liquid chromatography (RP-HPLC) were used respectively. The conjugate of cyclic peptide and EDTA chelator (AntiCAD1) was synthesized by the water-soluble carbodiimide method. For the characterization of the AntiCAD1 agent the fluorescence spectrophotometer, zetasizer and LC-ESI-MS systems were used. The identified AntiCAD1 has been labeled with [68Ga]Ga radionucleotides. The [68Ga]Ga-AntiCAD1 analytical radiochemical purity was analyzed by TLC methods. In order to determine the analytical lipophilicity, the P dispersion coefficient was calculated and the 'shake flask' method was applied (logP=-2.69±0.54). Analytical biodistribution was investigated using PET/CT on Wistar Albino rats. Mean values of SUVmax were 1.36, 1.96, 1.38, 1.16 and 2.14 in the liver, kidney, spleen, salivary gland, and target lesion areas, respectively. The statistical Pearson Factor calculation method was used to test the relationship between the agent's target region and other body tissues and to measure the degree of this association. The correlation coefficient was calculated to be 0.73. This value, which ranged from 0.70 to 0.89, was interpreted as a strong positive correlation. In this study; identified that radio-labeled conjugate [68Ga]Ga-AntiCAD1 derived from the ADH-1 peptide - an adhesion molecule which is one of the cancer epithelial mesenchymal transformation markers can be used as a potential radiopharmaceutical in imaging cadherin activity in damaged tissues in which the increase of N-cadherin protein presentation has been identified and metastatic solid tumors with increased expression of the adhesion molecule. Because the study was designed on a terranostatic platform, it was concluded that the conjugate could be used for analogue therapy if it was marked with therapy radionuclides.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    714502

    Synthesis of folate receptor 1 targeted dye-conjugated peptides for use in positron emission tomography imaging systems

    Pozitron emisyon tomografi görüntüleme sistemlerinde kullanılacak folate receptör 1 hedefli boya takılı peptitlerin sentezi

    DERYA CİN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Nanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK

    DR. ÖZGÜR YILMAZ

  2. Tez No

    821039

    Selektif trans-arteryal mikrokateterizasyon yöntemi ile parçalanabilir nişasta mikrokürecikleri kullanılarak geçici serebral iskemi modeli oluşturulması ve ekzojen amilaz uygulamasının bu modeldeki etkilerinin incelenmesi

    Introduction of a novel transient cerebral ischemia model by using the degradable starch microspheres through selective trans-arterial microcatheterization and investigation of the effects of exogen amylase on this model

    İBRAHİM BAŞAR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    NöroşirürjiHacettepe Üniversitesi

    Beyin-Sinir ve Omurilik Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BURÇAK BİLGİNER

  3. Tez No

    808652

    Nöroendokrin tümörlerin klinikopatolojik özelliklerinindeğerlendirilmesi

    Evaluation of clinicopathological features of neuroendocrine tumors

    ENGİN KELEŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    OnkolojiDicle Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET KÜÇÜKÖNER

  4. Tez No

    618501

    Development of folate receptor 1 targeted peptides for use in positron emission tomography imaging systems

    Pozitron emisyon tomografisi görüntüleme sistemlerinde kullanım amacıyla folat reseptör 1 hedefli peptitlerin geliştirilmesi

    CEM ÖZEL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    BiyomühendislikYıldız Teknik Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEVİL YÜCEL

    DR. ÖZGÜR YILMAZ

  5. Tez No

    527475

    Tümör hedefli silika nanoparçacıkların bifonksiyonel ajan potansiyelinin incelenmesi

    Investigation of bifunctional agent potential of tumor targeted silica nanoparticles

    ÖZGE ER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Radyoloji ve Nükleer TıpEge Üniversitesi

    Nükleer Bilimler Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FATMA YURT ONARAN

Geri Dön