Epigenetic therapies to augment radiation response in glioblastoma
Glioblastomada radyasyon cevabini arttiracak epigenetik terapilerin geliştirilmesi
- Tez No: 882444
- Danışmanlar: PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 131
Özet
Glioblastoma, sınırlı tedavi seçenekleri olan en yaygın ve agresif beyin tümörü türüdür ve bu tedavi seçenekleri cerrahi müdahale, kemoterapi ve radyoterapiyi içerir. Radyoterapinin amacı, tümör hücrelerinde DNA hasarına neden olarak onları yok etmektir. Ancak, neredeyse tüm kanser hastaları radyoterapi almasına rağmen, nüks kaçınılmazdır. Bu nedenle, radyoterapiye zayıf yanıtın altında yatan moleküler mekanizmaları anlamak ve yeni tedaviler belirlemek çok önemlidir. Glioblastomada genetik değişiklikler kapsamlı bir şekilde incelenmişken, epigenetik modifikasyonların radyoterapi yanıtını düzenlemedeki rolü henüz çözülmemiştir. Bu çalışmada, glioblastoma hücrelerinin radyasyon cevabını etkileyen epigenetik inhibitörlerin potansiyelini araştırılmıştır. 12'den fazla epigenetik düzenleyici sınıfı hedefleyen 152 moleküllü inhibitörden oluşan bir kütüphane kullanılarak kimyasal bir tarama gerçekleştirilmiştir. Bu tarama, düşük doz radyasyonun, kütüphanedeki kimyasalların düşük dozlarda kullanılmasıyla gerçekleştirilmiştir. Bu inhibitörler arasında, Bromodomain containing protein 9 (BRD9) proteinini hedefleyen inhibitörlerin hücrelerin radyasyona olan cevabını etkilediği gözlemlenmiştir. İyonize radyasyon ve düşük doz BRD9 inhibitörü I-BRD9'un kombinasyon tedavisinin, çeşitli glioblastoma hücre hatlarının hücre canlılığını ve koloni oluşturma yeteneğini azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca, iyonize radyasyon DNA çift sarmal kırıkları oluşturmuş ve bu gH2AX boyamasıyla belirlenen bu kırıklar zaman içinde azalmışken, kombinasyon tedavisinde DNA hasar onarımında gecikme olduğu gözlemlenmiştir. Ek olarak, uzun süreli radyasyona maruz kalmış hücre popülasyonlarında, BRD9'un artan ekspresyonu ve kombinasyon tedavisine düşük yanıt gözlenmiştir. Kimyasal inhibisyona ek olarak, CRISPR/Cas9 tabanlı BRD9 ablasyonu da glioblastoma hücrelerini iyonize radyasyona duyarlı hale getirdiği gözlemlenmiştir. I-BRD9 ve iyonize radyasyon tedavisinin, hücre döngüsü, DNA hasar onarımı, Myc- ve E2F-hedefleri ile ilgili yolaklarda bozulmalara yol açtığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar ışığında BRD9, radyasyonla indüklenen DNA hasar onarımı ve hücre döngüsü ilerlemesi arasında olası bir bağlantıyı işaret etmektedir. Ayrıca, kombinasyon tedavisi ile G2/M fazında hücre döngüsü durması gözlenmiştir. Sonuç olarak, bulgular BRD9'un radyoterapi yanıtında düzenleyici bir rol oynadığını ve BRD9'u hedeflemenin glioblastoma için terapötik bir yaklaşım olarak potansiyelini vurgulamaktadır. Bu çalışma, radyoterapiye zayıf yanıtın altında yatan moleküler mekanizmalara yeni bir bakış açısı sunmakta ve glioblastoma hastalarında tedavi sonuçlarını iyileştirmek için potansiyel bir yol belirlemektedir.
Özet (Çeviri)
Glioblastoma is the most prevalent and aggressive type of brain tumor, presenting limited treatment options that include surgery, chemotherapy, and radiotherapy. Radiotherapy aims to induce DNA damage in tumor cells to eradicate them. However, despite nearly all cancer patients receiving radiotherapy, recurrence occurs. Therefore, it is crucial to understand the molecular mechanisms underlying poor radiotherapy response and identify novel treatments. While genetic alterations have been extensively studied in glioblastoma, the role of epigenetic modifications in regulating radiotherapy response remains unresolved. In this study, we investigated the potential of epigenetic inhibitors as radiosensitizers in glioblastoma. A chemical screen was performed using a library of 152 small-molecule inhibitors targeting over 12 classes of epigenetic modifiers. Among them, Bromodomain-containing protein 9 (BRD9) inhibitors were identified as potent radiosensitizers. Combination treatment with ionizing radiation (IR) and BRD9 inhibitor, I-BRD9, decreased cell viability and colony formation ability of various glioblastoma cell lines. The IR treatment alone led to induction of DNA double-strand breaks (DSBs), which were repaired over time, as gauged by gH2AX staining. On the contrary, combination treatment with I-BRD9 led to delay in the clearance of gH2AX, indicating an attenuation of DNA repair. In parallel, long-term IR-exposed cell populations, as a model of IR-resistance, exhibited increased expression of BRD9 and low response to combination treatment. Complementary to chemical inhibition, CRISPR/Cas9-based ablation of BRD9 also sensitized glioblastoma cells to ionizing radiation. I-BRD9 and ionizing radiation treatment led to alterations in pathways related to cell cycle, DNA damage repair, Myc-, and E2F -targets, suggesting a link between BRD9, radiation- induced DNA damage repair, and cell cycle progression. Furthermore, cell cycle arrest at the G2/M phase was observed upon combination treatment. Taken together, our findings suggest a regulatory role for BRD9 in radiotherapy response, highlighting the potential of targeting BRD9 as a therapeutic approach for glioblastoma. This study provides new insights into the molecular mechanisms underlying the poor response to radiotherapy and identifies a potential avenue for improving treatment outcomes in glioblastoma patients.
Benzer Tezler
- Examining the interaction partners of essential chromatin regulators in triple- negative breast cancer
Üçlü negatif meme kanserinde temel kromatin düzenleyicilerinin etkileşim partnerlerinin incelenmesi
BERİL ESİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyolojiKoç ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Kök hücre ilişkili faktörlerin insan kolon kanseri oluşumundaki rollerinin araştırılması
Researching the roles of stem cell related factors in the formation of colon cancer
İBRAHİM ŞAHİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
OnkolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ABDULGANİ TATAR
- Functional genetic screens to uncover the roles of chromatin modifiers in IDH-mutant glioma
IDH-mutant gliomada kromatin değiştiricilerin rollerini ortaya çıkarmak için fonksiyonel genetik taramalar
FULYA MİNA KÜÇÜKTAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiHücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Effect of gasdermin D expression on tumorigenesis
Gasdermin D ifadesinin tümör oluşumuna etkisi
LUJAIN QASİM AL SAEDI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyomühendislikBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF EREN
- Genetic and epigenetic targets in liver cancer
Karaciğer kanserinde genetik ve epigenetik hedefler
HALUK YÜZÜGÜLLÜ
Doktora
İngilizce
2010
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK