Characterization of STING mediated innate immune sensing in the context of pathology
STING aracılı doğal bağışıklık uyarımlarının patoloji bağlamında karakterizasyonu
- Tez No: 518579
- Danışmanlar: PROF. DR. MAYDA GÜRSEL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Allerji ve İmmünoloji, Biyoloji, Molecular Medicine, Allergy and Immunology, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tip I interferonopatiler, aşırı tip I interferon üretimi ile karakterize edilen hastalık grubu olarak tanımlanır. Bu çalışmada, in vitro hücre hattı modelleri kullanılarak STING- ilişkili erken başlangıçlı vaskülopati (SAVI) ve Aicardi-Goutières sendromu (AGS) olmak üzere iki interferonopatinin hücre içi sinyal iletim yolaklarını inceledik. SAVI, sürekli STING aktivasyonu ile nitelenir. STING proteininde M155V ve N154S fonksiyon kazanım mutasyonları insanlarda hastalığa neden olmaktadır. STING yoksunu B16 Blue interferon raportör hücre hattında M155V mutant STING proteini ifade edilmişdir. STING yoksunu, mutant STING taşıyan ve sağlıklı STING ifade eden B16 Blue hücre hatlarının tömür gelişimindeki rolü fare deneyleriyle araştırılmış, ancak anlamlı farklar gözlemlenmemiştir. STING M155V ifade eden hücrelerde, SAVI hastalında soğukla tetiklenen tip I IFN salgı profilinin hücre içi mekanizması araştırılmıştır. Benzer şekilde, TREX1 KO THP hücreleri Aicardi-Goutières sendromunun bir modeli olarak kullanılmıştır. Soğuk stresinin, B16 hücrelerinde hem p-STING hem de total STING seviyelerinide artışa neden olduğu gözlemlenmiş, bu mekanizmanın hastalarda gözlenen soğukla tetiklenen enflamasyondn sorumlu olabileceği düşünülmüştür. Daha sonra, hücre içi hastalık modellerimizde çeşitli inhibitörlerin tip I IFN baskılayıcı aktivitesi analiz edilmiştir. Sonuçlar, TBK1/IKK inhibitörleri Amlexanox ve BX-795'in, Jak/Stat inhibitörleri ruxolitinib ve tofacitinibe kıyasla kronik tip I IFN üretimini baskılamada daha etkili olduğunu göstermiştir. Son olarak, cGAS/STING sinyal iletiminin sirkadiyen ritim ile düzenlenip düzenlenmediğini de araştırılmıştır. Ön veriler, cGAS/STING'e bağlı tip I IFN üretiminin zamana bağlı osilasyon gösterdiğini ve bu sinyal iletim yolağının sirkadiyen regülasyon altında olabileceğini düşündürmüştür.
Özet (Çeviri)
Type I interferonopathies are a group of diseases characterized by excess type I interferon production. Here, we examined the intracellular signal transduction pathways of two interferonopathies, STING-associated vasculopathy with Onset in Infancy (SAVI) and Aicardi-Goutières syndrome (AGS) using in vitro cell line models. SAVI is characterized by constitutive STING activation. M155V and N154S gain-of-function mutations in STING can cause disease in humans. We expressed the M155V mutant STING in STING-knocked out B16 Blue interferon reporter cell line. The effect of STING in tumor progression was investigated in mice using wild type, STING-/- or STINGM155V expressing B16 melanoma cells, with no significant differences between these groups. Using the STINGM155V expressing cells, we investigated type I IFN secretion profile to delineate the mechanism behind the cold-induced exacerbation of inflammation observed in SAVI patients. Similarly, TREX1 KO THP cells were used as a model of Aicardi-Goutières syndrome. Exposure to cold upregulated both p-STING and total STING levels in B16 cells, which may account for cold-temperature associated increase in inflammation in patients. Next, we analyzed the type I IFN suppressing activity of various inhibitors in our cell-line disease models. Results indicated that TBK1/IKK inhibitors Amlexanox and BX-795 were more effective in controlling chronic type I IFN production than the JAK/STAT inhibitors ruxolitinib and tofacitinib. Finally, we also investigated whether or not cGAS/STING signaling is regulated by circadian rhythms. Preliminary data showed that cGAS/STING-dependent type I IFN production oscillated over time, suggesting that this signaling pathway might indeed be under circadian regulation.
Benzer Tezler
- Ankara koşullarında yetiştirilen yabancı kökenli bazı üzüm çeşitlerinin ampelografik özelliklerinin belirlenmesi üzerinde araştırmalar
Description of the ampelographic characters of some introduced grape varieties grown in Ankara conditions
İBRAHİM DEMİR
- Effect of membrane fluidity on binding of 125I-Insulin to sheep liver membrane receptors
Başlık çevirisi yok
HÜSEYİN AVNİ ÖKTEM
- Polietilenglikol esaslı bazı yeni oligoazoperoksiester başlatıcıların sentezi ve karekterizasyonu
Synthesis and characterization of some new oligoazoperoxyester initiators based on polyethyleneglycolos
ALİPAŞA AYAS
Yüksek Lisans
Türkçe
1988
Kimya MühendisliğiKaradeniz Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BAKİ HAZER
