Erad'ın androjen temelli hormonal regülasyonunun ve bu regülasyonun prostat kanseri gelişimindeki rolünün araştırılması
Investigating the androgen-based hormonal regulation of Erad and it's role in prostate cancer progression
- Tez No: 531013
- Danışmanlar: DOÇ. DR. PETEK BALLAR KIRMIZIBAYRAK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Biochemistry, Molecular Medicine, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: ERAD, Androjen, Prostat kanseri, LNCaP, ERAD, Androgen, Prostate cancer, LNCa
- Yıl: 2018
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 257
Özet
Ökaryotik hücrelerde total proteomun üçte birinin sentezi endoplazmik retikulum (ER)'da gerçekleşmektedir. Yeni sentezlenen proteinlerin olgun formlarına katlanmaları ER'de oldukça sıkı regüle edilen“protein kalite kontrol”mekanizması tarafından kontrol edilmektedir. Mutasyonlar, genotoksik etkiler veya hücresel stres nedeniyle nihai formuna ulaşamayan proteinlerin, ER'den çıkıp fonksiyon gösterdikleri yere ulaşmalarını engellemek için öncelikle bu proteinler tekrarlayan katlanma sürecine dahil edilirler. Yine de düzgün şekilde katlanamayan proteinler, ER ilişkili protein yıkım (ERAD) yolağı adı verilen mekanizma aracılığıyla tanınıp, ubikitinasyona uğratılarak 26S proteozomda yıkıma sevk edilirler. Aynı zamanda ERAD'ın fizyolojik şartlar altında normal birçok proteinin endojen seviyelerini düzenlediği de bilinmektedir. Kompleks bir süreç olan ERAD yolağında; kanal proteinleri, şaperonlar, ubikitinasyonda rol oynayan E1, E2, E3 enzimleri, retrotranslokasyondan sorumlu motor proteinleri ve sürece eşlik eden kofaktörler gibi birçok anahtar molekül senkronize şekilde görev almaktadır. ERAD'ın regülasyonunda ubikitin ligazların ve onların oluşturduğu dinamik ERAD komplekslerinin, katlanmamış protein yanıtı (UPR) yolağının ve endojen ERAD inhibitör proteininin rol oynadığı bilinmektedir. Androjen aracılı gen ifadelerindeki değişimlerin incelendiği bir LONG-SAGE kütüphane taramasında androjen uygulaması sonrası ERAD inhibitör proteini SVIP ifadesinin azaldığı bildirilmiş ancak regülasyona ilişkin detaylı bilgi paylaşılmamıştır. Buradan yola çıkarak ERAD'ın androjenler ile regüle olabileceği hipotezi ortaya atılmış olup, ERAD'ın androjenler aracılı regülasyonunun incelenmesi hedeflenmiştir. Bu doktora tezi kapsamında ERAD'ın androjenler aracılı regülasyonu karakterize edilerek, bu regülasyonun doğrudan androjen reseptörü (AR) aracılığıyla gerçekleştiği belirlenmiştir. AR sinyalizasyonunun prostat kanseri gelişiminde önemli roller oynadığı bilinmektedir. Gerçekleştirilen fonksiyonel testler ile ERAD üyelerinin prostat kanseri hücrelerinde üstlenmiş oldukları roller incelenmiştir. ERAD'ın prostat kanseri hücrelerinin proliferatif, migratif ve malin transformasyon yeteneklerinin düzenlenmesinde önemli bir role sahip olduğu belirlenmiştir. Ortaya koyduğumuz veriler ERAD'ın prostat kanseri gelişiminde ve prostat kanserinin tedavisinde hedef alınması gereken bir mekanizma olabileceğini önermektedir. Sonuç olarak projemizin sonuçları hem literatüre hem yeni projelerin oluşumuna hem de potansiyel terapötik yaklaşımların dizaynına ışık tutacaktır.
Özet (Çeviri)
In eukaryotic cells synthesis of one third of total proteome occurs in the Endoplasmic Reticulum (ER). The folding of of newly synthesized proteins to mature forms is controlled by the“protein quality control”mechanism, which is tightly regulated in the ER. The proteins that can not reach the final form due to mutations, genotoxic effects or cellular stress are firstly incorporated into the repetitive folding process in order to prevent arrival to their functional site. Nonetheless, proteins that can not fold properly, are transported to 26S proteasome for degradation via recognition and ubiqitination by a mechanism known as as ER-associated protein degradation (ERAD) pathway. It is also known that ERAD regulates endogenous levels of many normal proteins under physiological conditions. Many key molecules such as channel proteins, chaperones, E1-E2-E3 enzymes involved in ubiquitination, motor proteins responsible for retrotranscription, and cofactors accompanying the process are in sync with each other In ERAD. It is known that ubiquitin ligases and their dynamic ERAD complexes, unfolded protein response (UPR) and endogenous ERAD inhibitor protein play a role in the regulation of ERAD. The ERAD inhibitor protein SVIP expression has been reported to decrease after androgen administration in a LONG-SAGE library screening examined the androgen-mediated changes in gene expression, however no detailed information on regulation has been reported. From this, we hypothesized that ERAD could be regulated by androgens and aimed to examine ERAD-mediated regulation of androgens in our project. Within this PhD thesis, the regulation of ERAD through androgens was characterized and it was determined that the regulation of ERAD is mediated by direct regulation of the androgen receptor (AR). It is known that AR signalization plays an important role in the development of prostate cancer. The roles of ERAD members in prostate cancer cells were examined by functional tests. ERAD has been shown to have an important role in regulation of proliferative, migratory and malignant transformation abilities of prostate cancer cells. The data, we have revealed, suggests that ERAD may be a mechanism to be targeted in the development of prostate cancer and in the treatment of prostate cancer. In conclusion, the results of our project will shed light on both literature and the formation of new projects and also the design of potential therapeutic approaches.
Benzer Tezler
- Fare testisinde küçük-vcp ile etkileşen protein (SVIP) ekspresyonu ve fonksiyonunun belirlenmesi
Determination of expression and function of small-VPC-interacting protein (SVIP) in mouse testis
GÜLBEN AKCAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Histoloji ve EmbriyolojiAnkara Yıldırım Beyazıt ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVİL ÇAYLI
- Svıp adlı proteinin adrenal bezdeki rolünün hücre kültür modelinde incelenmesi
Investigating the role of svip in adrenal gland using cell culture models
RECEP İLHAN
Doktora
Türkçe
2020
BiyokimyaEge ÜniversitesiBiyokimya (Ecz) Ana Bilim Dalı
PROF. DR. PETEK BALLAR KIRMIZIBAYRAK
- Fare testisinde ve leydig hücre hatlarında endoplazmik retikulum ile ilişkili protein yıkımının (ERAD) steroidogenez ile ilişkisinin belirlenmesi
The determination of the relationship between endoplasmic reticulumassociated protein degradation (ERAD) with steroidogenesis in mouse testis and leydig cell lines
EBRU ALİMOĞULLARI
Doktora
Türkçe
2020
Histoloji ve EmbriyolojiAnkara Yıldırım Beyazıt ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVİL ÇAYLI
- Prostat kanserinde endoplazmik retikulum aracılı yıkım (Erad) yolağının vitamin d ve vitamin d reseptörü aracılı regülasyonunun araştırılması
Investigation of vitamin d and vitamin d receptor-mediated regulation of the endoplasmic reticulum-associated degradation (Erad) pathway in prostate cancer
ESRA AYDOĞDU
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyokimyaSüleyman Demirel Üniversitesiİlaç Araştırma ve Geliştirme Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YALÇIN ERZURUMLU
- Endoplazmik retikulum aracılı yıkım (ERAD) ile ilişkili er membranında lokalize bazı E3 ligaz enzimlerinin meme kanseri hücrelerinde progesteron ve progesteron reseptörü aracılı regülasyonunun araştırılması
Investigation of progesterone and progesterone receptor-mediated regulati̇on of some E3 ligase enzymes localized in the er membrane i̇mplicated wi̇th endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) in breast cancer cells
HATİCE KÜBRA DOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyokimyaSüleyman Demirel ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YALÇIN ERZURUMLU