Synthesis and in vitro studies of selenophene containingbodipy derivatives as mitochondria targetedphotodynamic therapy agents
Selenofen içeren bodıpy türevlerinin mitokondri hedefli fotodinamik terapi ajanı olarak sentezi ve hücre dışı çalışmaları
- Tez No: 535872
- Danışmanlar: DOÇ. DR. EMRULLAH GÖRKEM GÜNBAŞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 149
Özet
Fotodinamik terapi (PDT), çeşitli kanser türleri için etkili ve klinik olarak onaylanmış bir yöntemdir. Minimal invaziv oluşu ve mevcut tedavi yöntemlerine göre daha az yan etkisi olması son on yılda dikkat çekmesini sağlamıştır. Her ne kadar çeşitli fotodinamik terapi ajanları, çeşitli kötü huylu tümörlerin tedavisi için onay almış olsa da, ışığın bu ajanları aktifleştirmek için yeteri kadar dokuya penetre edememisinden dolayı vücuda nüfuzu oldukça sığdır. Buna ek olarak, yüksek fotositotoksisite, çözünürlüğe bağlı dağılım problemleri ve tümör hücrelerine seçicilik eksikliği, araştırmacıları bu sorunların üstesinden gelmek için yeni nesil ışığa duyarlılaştırıcıları tasarlamasına ve sentezlemesine yol açtı. Ağır atomlarla modifiye edilmiş BODIPY (4, 4-difloro-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacene) türevleri, yüksek singlet oksijen kuantum verimi, işlevselliği kolaylaştırıcılığı, ayarlanabilir fotofiziksel özellikleri, yüksek fotostabilite ve hızlı hücreye alımı gibi dikkat çekici avantajlar sağlaması nedeniyle cazip bir ışığa duyarlılaştırıcı yapı olarak ortaya çıkmıştır. BODIPY yapısının yüksek PDT etkisi göstermesi için floresan söndürmeye ulaşılmalı ve emilim maksiması ışığın vücuda yeterli miktarda penetre edebildiği terapötik pencereye taşınmalıdır. Ayrıca, hücre içi lokalizasyon, hidrofiliklik ve birçok faktör PDT mekanizması üzerinde etkisi vardır. Bu çalışmada, BODIPY çekirdeğinin 2,6- pozisyonları üzerinde selenofen (BOD-Se) veya 2-iyodoselenofen (BOD-Se-I) birimleri taşıyan kırmızı ışık emici, suda çözünür ve mitokondri hedefli ışığa duyarlılaştırıcılar tasarlandı ve sentezlendi. BOD-Br, performansını selenyum içeren türevlerle (BOD-Se, BOD-Se-I) karşılaştırmak için sentezlendi. BOD-Br, BOD-Se, BOD-Se-I'nin düşük floresans kuantum verimlerinin olması sebebiyle, ağır atom içermeyen BOD-H türevi sentezlendi ve lokalizasyon çalışmalarında kullanıldı. Tuzak deneyleri, selenium türevlerinin bromo analogundan daha yüksek singlet oksijen ürettiğini gösterdi. Ayrıca; BOD-Se-I'in in vitro PDT etkisi, farklı hücre kültürlerinde test edildi. Sonuçlar, BOD-Se-I'in apoptotik hücre ölüm mekanizmasıyla tümör hücrelerini başarıyla öldürdüğünü ve sağlıklı hücreleri genel olarak etkilemediğini ortaya koydu. Ayrıca, BOD-Se-I'in tümör hücreleri üzerindeki etkisi hipoksik koşullarda da test edildi ve hücre ölümü gözlemlendi. Bu sonuçlar hipoksik koşullarda çalışabilen ilk mitokondri hedefli BODIPY türevi fotoduyarlaştırıcı olma özelliğini vurguluyor. Ayrıca, 2-etinilselenofen içeren türevler absorpsiyon maksimasını yakın kızıl ötesi bölgeye daha fazla kaydırabilmek için sentezlendi ve maksimum absorpsiyon değerleri önceki hedef fotoduyarlaştırıcılarla karşılaştırıldı.
Özet (Çeviri)
Photodynamic therapy (PDT) is an effective and clinically approved modality for various cancer types. It started to attract attention during the last decade, since it is minimally invasive and has fewer side effects compared to current treatment methods. Although several photodynamic therapy agents got approval for the treatment of various malignant diseases, their influence depth is quite shallow due to the lack of tissue penetration of the light that required to active these agents. In addition, their high photocytotoxicity, solubility-based distribution problems and lack of selectivity of tumor cells lead researchers to design and synthesize new generation photosensitizers to overcome these issues. BODIPY (4, 4-difluoro-4-bora-3a, 4adiaza-s-indacene) derivatives has emerged as an attractive core owing to their remarkable properties such as high singlet oxygen quantum yields when modified with heavy atoms, ease of functionalization, tunable photophysical characteristics, perfect photostability and rapid cellular uptake. However, in order to show drastic PDT effect, fluorescence quenching should be achieved and the absorption maxima must be carried into therapeutic window where light can penetrate to body in appreciable amounts. Furthermore, subcellular localization, hydrophilicity and many other factors are effective on PDT mechanism. In this study, two red-absorbing, water-soluble and mitochondria-targeted photosensitizers bearing either selenophene (BOD-Se) or 2- iodoselenophene (BOD-Se-I) units on 2,6-positions of BODIPY core were designed and synthesized. BOD-Br was synthesized as a control to compare its performance to selenium containing derivatives (BOD-Se, BOD-Se-I). Due to low fluorescence quantum efficiencies of BOD-Br, BOD-Se, BOD-Se-I, no heavy atom containing derivative BOD-H was synthesized in order to perform localization studies. Trap experiments proved that selenium containing derivatives have a higher singlet oxygen generation than the bromo analogue in aqueous media. Also, the in vitro PDT effect of BOD-Se-I was tested in different cell cultures. Results revealed that BOD-Se-I successfully kills tumor cells by apoptotic cell death mechanism and leaves healthy cells mostly unaffected. Furthermore, impact of BOD-Se-I on tumor cells was tested at hypoxic conditions and cell death was observed. This marks the first mitochondria targeted BODIPY-based photosensitizer, which can function under hypoxic conditions. In addition to target molecules, 2-ethynylselenophene substituted derivative was also synthesized to further push the absorption in the NIR region and its absorption maxima was compared with former target photosensitizers.
Benzer Tezler
- Doksorubisin yüklü hyaluronik asit nanopartiküllerin sentezi karakterizasyonu ve farklı kanser türlerinde uygulanabilirliğinin ın vıtro araştırılması
Synthesis and characterization of doxorubicin loaded hyaluronic acid nanoparticles and in vitro studies of their application for different cancer types
ÜMMÜHAN FULDEN BOZKAYA
- Kanser tedavisinde yeni FOXM1 inhibitörlerinin tasarım, sentez ve etkinlik çalışmaları
Design, synthesis and activity studies of novel FOXM1 inhibitors in cancer therapy
KHALED A.N. ABUSHARKH.
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET AY
DOÇ. DR. FERAH CÖMERT ÖNDER
- Pirimidin ve imidazol çekirdeği içeren bileşiklerin sentezi ve in vitro sitotoksik aktivite çalışmaları
Synthesis and in vitro cytotoxic activity studies of compounds containing pyrimidine and imidazole nucleus
SEVTAP ÇAĞLAR YAVUZ
- 1,2,3-triazol bileşiklerinin sentezi, karakterizasyonu, antioksidan aktiviteleri ve bazı metabolik enzimlere karşı In Vitro inhibisyon etkileri
Synthesis, characterization, antioxidant activities, and In Vitro inhibition effects of 1,2,3-triazole compounds against some metabolic enzymes
SERAP KIZILKAYA
- Yeni ftalosiyaninlerin sentezi, fotodinamik terapide ve kimyasal sensörler ile sıvı içerisinde zehirli bileşiklerin algılanmasında kullanımı
Synthesis of new phthalocyanines, their use in photodynamic therapy and detection of toxic compounds in liquid with chemical sensors
AYSEL GÜNAY
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DEVRİM ATİLLA
DR. MİKA HARBECK