Kanser tedavisinde yeni FOXM1 inhibitörlerinin tasarım, sentez ve etkinlik çalışmaları
Design, synthesis and activity studies of novel FOXM1 inhibitors in cancer therapy
- Tez No: 883803
- Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET AY, DOÇ. DR. FERAH CÖMERT ÖNDER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya, Tıbbi Biyoloji, Pharmacy and Pharmacology, Chemistry, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 429
Özet
Proto-onkojenik bir transkripsiyon faktörü olan Forkhead Box (FOX) proteini M1 (FOXM1), üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) hücrelerinde aşırı ifade edilir ve hücre çoğalması, istilası ve tümör ilerlemesinde kritik rol oynar, bu da onu hedefe yönelik terapilerin geliştirilmesi için umut verici bir hedef yapar. Ancak mevcut küçük molekül inhibitörlerinin sınırlı özgünlüğü, güçlülüğü ve etkinliği klinik uygulamayı engellemektedir. ÜNMK Tedavisi için FOXM1 hedefine yönelik gerçekleştirilen bu doktora tez çalışması kapsamında; 1) Yeni inhibitör adayı bileşiklerin moleküler modelleme destekli tasarımı, sentezi ve in vitro etkinlik incelenmesi ve 2) İn siliko farmakofor modelleme ve sanal tarama ile ilaç yeniden konumlandırması çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Buna göre, tiyazol, kumarin, furo[2,3-b]piridin, benzotiyazol bileşikleri olmak üzere 50 yeni bileşiğin tasarımı, sentezi ve in vitro etkinlik çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik (MD) simülasyon çalışmaları ile bu bileşiklerin FOXM1 DNA bağlanma alanı (DBD) için bağlanma desenleri ve ilgileri ortaya çıkarıldı. FOXM1 inhibisyonu için kritik olan Asn283, His287 ve Arg286 gibi ana amino asitlerle etkileşimleri vurgulandı. Meme kanseri hücre hatları üzerinde yapılan in vitro çalışmalar, bazı bileşiklerin bilinen inhibitör FDI-6'dan daha yüksek bir potansiyele sahip olduğunu göstermiştir. Bu bulgular, sentezlenen yeni bileşiklerin güçlü FOXM1 inhibisyon aktivitesine sahip olduğunu ve ileri in vivo hayvan çalışmaları için umut vaat eden adaylar olabileceğini göstermektedir. İlaç yeniden konumlandırmada FOXM1 inhibitörü FDI-6 için farmakofor model oluşturuldu. DrugBank ve Selleckchem veri tabanları ile sanal tarama yapıldı. İn vitro çalışmalar Pantoprazol ve Rabeprazol ilaçlarının FOXM1'i etkili bir şekilde inhibe ettiğini ve meme kanseri hücre hatlarında hücre çoğalmasını azalttığını gösterdi, bu da onların FOXM1 hedefli tedavi için potansiyel olmalarının ilk kanıtıdır.
Özet (Çeviri)
Forkhead Box (FOX) protein M1 (FOXM1), a proto-oncogenic transcription factor, is overexpressed in triple-negative breast cancer (TNBC) cells and plays a critical role in cell proliferation, invasion, and tumor progression, making it as a promising target for the development of targeted therapies. However, the limited specificity, potency, and efficacy of current small molecule inhibitors hinder clinical application. This doctoral thesis focused on targeting FOXM1 for the treatment of TNBC through 1) the design, synthesis, and in vitro activity evaluation of novel heterocyclic compounds supported by molecular modeling, and 2) drug repositioning studies via in silico pharmacophore modeling and virtual screening. Accordingly, 50 new compounds including thiazole, coumarin, furo[2,3-b]pyridine, and benzothiazole derivatives were designed, synthesized, and in vitro activities were evaluated. Molecular docking and molecular dynamics (MD) simulation studies revealed the binding patterns and affinities of these compounds for the FOXM1 DNA binding domain (DBD). Interactions with the key amino acids, such as Asn283, His287, and Arg286, critical for FOXM1 inhibition, were highlighted. In vitro studies utilizing breast cancer cell lines revealed that certain compounds exhibit greater potential compared to the known inhibitor FDI-6. These findings suggest that these new compounds have strong FOXM1 inhibitory activity and may be promising candidates for further in vivo animal studies. For drug repositioning, a pharmacophore model was created for the FOXM1 inhibitor FDI-6. Virtual screening was conducted using the DrugBank and Selleckchem databases. In vitro studies showed that Pantoprazole and Rabeprazole effectively inhibit FOXM1 and reduce cell proliferation in breast cancer cell lines, providing the first evidence of their potential for FOXM1-targeted therapy.
Benzer Tezler
- CDK inhibitörlerinin mTOR susturması gerçekleştirilen LNCaP, DU145 ve PC3 prostat kanseri hücrelerinde terapotik etkisinin incelenmesi
Investigation of therapeutic effects of the CDK inhibitors on mTOR-silenced LNCaP, DU145 and PC3 prostate cancer cells
ÇAĞRI GÜMÜŞKAPTAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Biyokimyaİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ELİF DAMLA ARISAN
- Doksorubisin ve flavopiridol kombinasyonunun meme kanser hücrelerinde FOXM1/RAS/MAPK VE NFkB sinyal yolağına etkisi
Effect of doxorubicin and flavopiridol combination on FOXM1/RAS/MAPK VE NFkB signal pathway in breast cancer cells
İREM METİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Moleküler TıpErciyes ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZÜHAL HAMURCU
- CRİSPR/CAS9 ile FOXA1 geni knock-out edilen prostat kanseri hücrelerinde anti-kanserojen ajanların PI3K/AKT/MTOR sinyal yolağına etkileri
Effects of anticancer agents in PI3K/AKT/MTOR signalling pathway on prostate cancer cells that foxa1 gene knocked out via CRİSPR/CAS9
GÜLŞAH ALBAYRAK
Doktora
Türkçe
2017
Tıbbi BiyolojiGazi ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ECE KONAÇ
- Mir-144 ve foxo1 ilişkisinin meme kanseri hücreleri üzerinde araştırılması
Mir-144 and foxo1 relationship research on the breast cancer cells
MERVE AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiSivas Cumhuriyet ÜniversitesiFarmasötik Biyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZGE ÇEVİK
- Serotonin reseptörlerinin meme kanser hücrelerinde apoptoz sinyal yolağı üzerine rollerinin araştırılması
Investigation of the roles of serotonine receptors on the apoptosis signal pathway in breast cancer cells
VENHAR ÇINAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Tıbbi BiyolojiErciyes ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZÜHAL HAMURCU