Geri Dön

Functional enrichment methodology for analyzing omic data to study aetiology of rare diseases

Nadir hastalıkların etiyolojisini incelemek için omik verileri analiz etmede fonksiyonel zenginleştirme metodolojisi

PDF İndir

  1. Tez No: 540638
  2. Yazar: CEREN SAYGI
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NESRİN ÖZÖREN, PROF. DR. OSMAN UĞUR SEZERMAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyomühendislik, Moleküler Tıp, Bioengineering, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2018
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 131

Özet

Nadir hastalıklar, toplumda görülme sıklığı son derece düşük olan ve literature girmiş yaklaşık 7000 hastalığı başlığı altında toplayan bir hastalık grubudur. Günümüzde, nadir hastalıklarla yaşayan hastaların yaklaşık %30'una tanı konulamamaktadır, tanı alabilen hastalar için ise semptom başlangıcından kesin tanıya kadar geçen ortalama süre 4.8 yıldır ve hastalar kesin tanı almadan önce ortalama 7.3 doktoru ziyaret etmektedirler. Bu durum, hem genetik tanının diğer tanı yaklaşımları arasında daha erken önceliklendirilmesini hem de nadir hastalıklarla ilişkili yeni genlerin tanımlanmasını zorunlu kılmaktadır. Bu çalışmada, tüm ekzom/genom dizileme verisinin analizi, varyant önceliklendirme ve varyant patojenisite mekanizmasının açıklanması için farklı yöntemleri bir araya getirerek ve birkaç nadir hastalığı model olarak kullanarak, yeni bir analiz yöntemi geliştirdik. Bu analiz yöntemi tanı konmamış nadir hastalıklardan muzdarip birey ya da bireyler içeren aileler üzerinde test edilmiş, vakalarda patojenik varyantı tanımlayarak ve hastalığı teşhis ederek yüksek bir başarı oranı elde edilmiştir. Bu ailelerden ikisinde moleküler dinamik simülasyon yöntemi ile mutasyonların patojenite mekanizmaları açıklanmış ve bu bulgular rapor edilmek üzere SCI kapsamındaki dergilere gönderilmiş, yayına kabul edilmiştir. Bu ailelerden birinin teşhisi Periventriküler Nodüler Heterotopi olurken diğerininki ise Tırnak Displazisi-10 olmuştur. Bu hastalıkların ikisi de milyonda bir görülen son derece nadir hastalıklar sınıfına girmektedirler. Genleri hastalık ile ilişkilendirmek karmaşık, çok aşamalı bir süreçtir. Günümüzün büyük veri analiz aktivitelerinin çoğuna benzemekle birlikte, klinik doğası gereği daha da karmaşıklaşmaktadır. Sonuç olarak, şüphelenilen genetik bozukluğu olan ancak tanı konamamış hastaların tanısında kullanılmak üzere bir yöntem geliştirdik. Üç ana basamaktan oluşan yöntemimiz; varyantların populasyonda görülme sıklığını, birçok patojenite tahmin aracının kombinasyonunu ve gen intoleransı puanlarını moleküler dinamik simülasyonları ile birleştirerek ve nadir hastalıklara uygulayarak halihazırda varolan literatüre büyük katkı sağlamaktadır.

Özet (Çeviri)

Rare diseases (RDs) are a large and diverse group of disorders and defined by low prevalence, in other words, it is any disease that affects a small percentage of the population. According to OMIM and Orphanet, 7000 different RDs have been estimated, but the number of phenotypes that remain to be defined could be considerably higher. The difficulty in obtaining the correct diagnosis is the most dramatic problem to be solved for the patients, about 30% still lack a diagnostic definition. The patients living with rare diseases visit an average of 7.3 physicians before receiving an accurate diagnosis and the mean length of time from symptom onset to accurate diagnosis is 4.8 years. Late diagnoses delay specific treatments and may have severe and life-threatening consequences. Molecular diagnosis is the most prominent way to facilitate earlier and accurate diagnosis, and hence an effective treatment for rare undiagnosed cases. In this dissertation project, a novel bioinformatics workflow is constructed for whole-exome/genome sequencing data analysis, variant prioritization and pathogenicity prediction from a cascade of different tools shading light into different aspects of the diagnostic process. The pathogenicity mechanisms of mutations are elucidated via molecular dynamics (MD) simulations. The newly developed pipeline is planned to be used for diagnosis of undiagnosed patients with a suspected genetic disorder, where other testing modalities have been inconclusive or non-informative. The workflow was tested on several undiagnosed clinical cases with their family members and achieved high success rates by identifying the causative variant. For two of these families, the pathogenicity mechanisms of mutations were described via MD simulations, and these findings have been submitted to two different SCI journals and passed the editorial approval. The diagnosis of one of these families was Periventricular Nodular Heterotopia, while the other was Nail Dysplasia-10. Both of the diseases are extremely rare that is seen in one in a million cases. In conclusion, we developed a unique workflow for molecular diagnosis of rare undiagnosed diseases. Our pipeline contributes to the already existing knowledge through the combination of population frequency, pathogenicity prediction tools, gene intolerance scores, and MD simulations for the first time.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    866432

    Green extraction and encapsulation of black rosehip polyphenols: İn vitro bioaccessibility, bioavailability, and biological activities

    Siyah kuşburnu polifenollerinin yeşil ekstraksiyonu ve enkapsülasyonu: İn vitro biyoerişilebilirlik, biyoyararlılık, ve biyolojik aktiviteleri

    KADRİYE NUR KASAPOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERAAT ÖZÇELİK

  2. Tez No

    439704

    Tek duvarlı karbon nanotüplerin elektronik yapılarına göre ayrılması ve karakterizasyonu

    Separation of single walled carbon nanotubes according to electronic structure and characterization

    RÜYA ATLIBATUR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YEŞİM GÜRSEL

    PROF. DR. NİLGÜN YAVUZ

  3. Tez No

    420268

    Identification of active disease-associated subnetworks in human protein-protein interaction networks using the MCL algorithm

    MCL algoritması kullanılarak insan protein-protein interaksiyon ağlarında hastalık-ilişkili aktif alt-ağların saptanması

    KIVILCIM ÖZTÜRK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolSabancı Üniversitesi

    Bilgisayar Bilimleri ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. YÜCEL SAYGIN

    PROF. OSMAN UĞUR SEZERMAN

  4. Tez No

    363691

    Functional chocolate development: Enrichment of dark chocolate with nano-liposome encapsulated antioxidants, and/or pro- and pre-biotics, bioavailability studies

    Fonksiyonel çikolata geliştirilmesi: Bitter çikolatanın nano-lipozomla enkapsüle edilen antioksidanlarla, ve/veya pro- ve pre-biyotiklerle zenginleştirilmesi, biyoyararlılık çalışmaları

    MİNE ÖZGÜVEN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERAAT ÖZÇELİK

  5. Tez No

    293800

    Mısır yağından konjuge linoleik asit üretiminin optimizasyonu ve üre fraksiyonlama yöntemi ile zenginleştirilmesi

    Optimization of production of conjugated linoleic acid from corn oil and enrichment by urea fractionation method

    SAADET KARASAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MELEK TÜTER

Geri Dön