Monomeric and aggregation behavior of simple and complex polyQ peptides studied by a multi-state CG model
Basit ve karmaşık polyQ peptitlerin monomerik ve toplanma davranışları bir çok durumlu CG modeli ile çalışılan
- Tez No: 543080
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MEHMET SAYAR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Bilim ve Teknoloji, Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 127
Özet
Marginal stability of proteins/peptides structures directly affects functions of the cell by enabling spontaneous changes in conformation and aggregation state of these biomolecules. Recent studies expand our understanding of these complex phenomenon by tracing the conformational characteristics and dynamics at single molecule level. Nowadays, molecular dynamics (MD) simulations along with experimental and theoretical methods are used as powerful tools for understanding the underlying details of the dynamics and structure of biomolecules. One problem with the MD approach is the limitation in simulation length and timescale. MD simulations based on coarse-grained (CG) models of proteins/peptides have become an important tool to overcome the limitation of simulation time for studying folding and aggregation behavior of biomolecules. Transferability is a major challenge in developing CG models. Since the majority of current CG models are developed based on data collected from a single state in equilibrium, they are inherently incapable of representing the conformational adaptability of the molecules in different states. In this thesis, we investigate the performance of a CG model in representing polyglutamine (polyQ) peptides. Parameterization of our CG model is based on multi-state points from all-atomistic simulations of polyQ molecules. Several studies connect aggregation of misfolded proteins containing expanded polyQ to neurodegenerative diseases such as Huntington's disease. The specific dynamic of polyQ aggregates is unclear. Wetzel's group suggest that there is a correlation between chain length of monomeric polyQs and their tendency to aggregate. It means that by increasing the chain length, polyQ peptides aggregate more aggressively. Expanded polyQ peptides are known to form β-sheet-rich aggregates. Recent studies show that a 17-residue long httNT domain, located upstream of polyQ tract enhances the polyQ aggregation. A model proposed by Wetzel's group suggests that due to their amphiphilic nature, httNT tract can form α-helical bundles that provides an increase in local polyQ concentration. Although supported by several experimental evidences, this model still needs further elaboration at a molecular level. Here, by using our CG model we test the Wetzel's model by investigating the behavior of polyQ peptides in several states including its single molecule behavior, its aggregation propensity in solution and when attached to a helical bundle. En- hanced sampling methods like replica exchange and simulated annealing are used to overcome the energy barriers between the folded and unfolded forms of the peptide in CG representation. At single molecule level, we find that tendency to fold into a β-hairpin correlates with monomer polyQ's chain length. β-sheet rich aggregates were observed for short polyQs in solution. The high local concentration in LKα14- polyQ bundle made it easier for shorter polyQs to involve in β-sheet aggregates. In agreement with experimental studies, our CG model proposes that β-hairpin/β-sheet formation tendency correlates with the chain length and local concentration of the polyQ peptides.
Özet (Çeviri)
Protein ve peptid yapılarının doğala yakın denge durumları bu yapıların hücre içi fonksiyonlarını; (1) bu biyomoleküllerin spontan değişimlerle konformasyonunu değiştimesiyle, ve (2) bu durumların birikimleriyle direkt olarak etkilemektedir. Bu komplex olgular hakkında bu yapıların konformasyonel karakteristiklerinin ve tek molekül düzeyinde dinakmiklerinin izlenmesini amaçlayarak gerçekleştirilen çalışmalar bu konudaki anlayışımızı genişletmektedir. Bugünlerde, deneysel ve teorik metot- larla birlikle moleküler dinamik benzetimleri biyomeküllerin yapılarındaki ve dinamik- lerindeki ayrıntıları açığa çıkaran güçlü araçlar olarak kullanılmaktadır. Moleküler dinamik yöntemiyle ilgili tek sorun benzetim sürelerinin uzunluğu ile biyolojik sis- temlerin zaman birimi arasındaki uzaklıktır. Protein/peptidlerin kaba taslak model- lerini (coarse-grained) temel alan MD benzetimleri benzetim süresi ile protein katlan- malarının ya da bu biyomoleküllerin topaklanmalarının davranışlarını incelemek için gerekli olan benzetim süresi sorununu aşmak adına nemli bir araç haline gelmiştir. Kaba taslak (KT) geliştirimlerinde devredirbilirlik önemli bir sorun olarak bulun- maktadır. Şimdiye kadar oluşturulmuş KB modellerinin çoğunluğu tek bir denge durumundan toplanan veriye dayandırılarak oluşturulduğu düşünülürse, bu model- lerin bu moleküllerin konformasyonel adapte olabilme yeteğini ve farklı denge durum- larını temsil edebilmesi toplanan datanın doğası gereği imkansız hale gelmektedir. Bu çalışmada, bir kaba taslak (KT) poliglutamin (polyQ) peptidlerini temsil etmekteki performasını inceledik. KT modelimizin parametrizasyonunu poliQ moleküllerinin tüm-atomistik olarak gerçekleştirilmiş çoğul-durum nokta benzetimlerini temel alarak oluşturduk. Yapılan bazı çalışmalar, uzatılmış PoliQ molekülleri içeren yanlış kat- lanmış protein topaklanmalarını Huntingtun hastalığı gibi nörodejenetif hastalıklara bağlamaktadır. PoliQ topaklarının spesifik dinamik yapısı henüz tam olarak aydınlamiş değildir. Wetzel'in grubu PoliQ moleküllerinin monomerik zincir uzunluklar ile bu moleküllerin topak oluşturma erğilimleri arasında bir bağıntı olduğunu öne surmek- tedir. Zincir uzunluğunun arrtırılması, poliQ peptidlerinin daha yoğun halde topak oluşturmasına sebep olmaktadır. Uzatılmış poliQ peptidlerin β-yaprak zengin topak- lar oluşturduğu bilinmektedir. Yapılan son çalışmalar 17-rezidü uzunluğunda molekülün üst kısmında kalan htt N T lobunun poliQ topaklanmasını çoğaltığını göstermektedir. Wetzel'in grubu tarafından önerilmiş bir model htt N T bölgesinin amfifilik yapısı gereği α-helis demetleri oluşturabileceğini ve bu demetlerin yerel poliQ konsentrasyonunda bir artış sağladığını önermektedir. Bir kaç deneysel çalışma ile de desteklenen bu model moleküler düzeyde ayrıntılı bir çalışma gerektirmektedir. Burada, kendi KT modelimizi kullanarak, poliQ peptidlerinin davranışlarını bir kaç farklı denge durum- daki tek-molekül davranışını, solüsyon içerisindeki topaklanma eğilimini (aggregation propensity) ve bir helis demetine bağlı durumunu hesaba katarak Wetzel'in mod- elini test ettik. Replica Exchange (Reprodüksiyon Değişimi) ve simulated anneal- ing (benzetilmiş tavlama) gibi geliştirilmiş örnekleme metotları peptidin KB tem- silinde katlanmış ve katlanmamış yapıları arasındaki enerji bariyerlerini açmak için kullanıldı. Tek molekül düzeyinde, uzun zincir poliQ moleküllerinin β-firkete (β- hairpin) yapısına katlanma eğiliminde olduğunu tespit ettik. Solüsyon içerisindeki kısa poliQ moleküllerinin β-yaprak zengin topaklar oluşturduğunu gözlemledik. LKα14- poliQ demetinin yüksek yerel konsantrasyonlarının kısa poliQ moleküllerinin β-yaprak topaklanmalarında yer almasını kolaylaştırdığını gördük. Deneysel çalışmalarla da uzlaşan KT modelimiz β-firkete/β-yaprak oluşumundaki eğilimin zincir uzunluğu ve poliQ peptidlerinin yerel kontrasyonuyla bağlantılı olduğunu ileri sürmektedir.
Benzer Tezler
- Green extraction and encapsulation of black rosehip polyphenols: İn vitro bioaccessibility, bioavailability, and biological activities
Siyah kuşburnu polifenollerinin yeşil ekstraksiyonu ve enkapsülasyonu: İn vitro biyoerişilebilirlik, biyoyararlılık, ve biyolojik aktiviteleri
KADRİYE NUR KASAPOĞLU
Doktora
İngilizce
2022
Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BERAAT ÖZÇELİK
- Sıcaklık ve pH'ya duyarlı poliakrilik asit/pluronik içiçe geçmiş ağ yapıların sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of ph and temperature sensitive polyacrylic acid/pluronics F127 based interpenetrating hydrogels
TUBA BAŞKAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Bölümü
PROF. DR. GÜLAÇTI TOPÇU
PROF. DR. OĞUZ OKAY
- Piridinyum tuzlarının serbest radikal fotobaşlatıcı olarak kullanımı
Photosensitized free radical polymerization using pyridinium salts
NİLHAN KAYAMAN
- N-İzopropilakrilamid-itakonik asit kopolimerlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Başlık çevirisi yok
F.DİLEK AKPINAR
Yüksek Lisans
Türkçe
1998
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiFizikokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CANDAN ERBİL
- Polimer yapı içerisinde sentezlenen ZnO nanoparçacıklarının spektroskopik ve fiziksel özelliklerinin incelenmesi
Investigating spectroscopic and physical properties of ZnO nanoparticles sythesized in polymer structure
NESRİN ÇELEBİOĞLU
Doktora
Türkçe
2016
Fizik ve Fizik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiFizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YAŞAR YILMAZ