Investigation of chromatinchromatin interaction of glioma risk locus at 8q24.21 by chromosome conformation capture techniquesand effects of idh mutations
Kromozom konformasyonu yakalama teknikleriyle 8q24.21 bölgesindeki glioma risk-lokus alanlarının kromatin-kromatin etkileşimlerinin belirlenmesi ve İDH mutasyonunun etkisinin araştırılması
- Tez No: 576767
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 83
Özet
Beyin tümörleri zayıf teşhisi olan ve her yıl dünyada binlerce insanın ölümüne neden olan vakalardır. Beyin tümörleri arasında en yaygın olarak görülenler gliomalardır. Bugüne kadar, gliomalarla ilişkilendirilen pek çok mutasyon olmasına ragmen IDH (İzositrat Dehidrojenaz) mutasyonları“sürücü mutasyon”olarak tanımlanmış ve vakaların yaklaşık yüzde 80 inde görülmektedir. Yapılan çalışmalarla gliomalarla ilişkilendirilen mutasyonların sayısı gün geçtikçe artmıştır. GWAS (Genom Boyu İlişkilendirme Çalışmaları) ile önemli risk lokusları tanımlanarak hastalığın tanısı için önemli adımlar atılmıştır. Bu projenin amacı GWAS çalışmalarında tanımlanan 8q24.21 risk bölgesinde konumlanan ve en güçlü yatkınlık aleli olarak gösterilen tek nükleotit varyantı (SNP) rs55705857 G alelinin moleküler seviyedeki etki mekanizmasını anlamak ve IDH1-R132H mutasyonuyla olan ilişkisini ortaya koymaktır.Bu amaçla, IDH1-R132H mutasyonu içeren ve içermeyen ölümsüzleştirlmiş insan astrosit hücrelerinde (IHA) kromozom konformasyonu yakalama yöntemleriyle, risk aleliyle olan etkileşimler belirlenerek gliomagenez sürecini tetikleyen aday etkileşimler belirlenmiştir. Ayrıca, risk aleli genom düzenleme yöntemi ile uyarılabilen pluripotent kök hücrelerde oluşturulmuş ve MYC ifadesinde artış gözlenmiştir. Ek olarak, MYC ifadesi 2-HG (2- hidroksiglutarat, IDH-R132H ın onkometaboliti olarak bilinmekte, ile muamele edilen R132H mutasyonu içeren ölümsüzleştirilmiş insan astosit hücrelerinde de görülmüştür. Elde ettiğimiz sonuçlar, rs55705857'nin uzak mesafeli kromatin-kromatin etkileşimleri sayesinde MYC geninin ifadesini düzenlediğini göstermiştir. IDH1- R132H mutasyonu/ 2-hidroksiglutarata (2- HG) bağlı MYC ifadesinin artması, 8q24 ilişkili gliom riskinin IDH-mutant tümörlere özgü olmasını açıklayabilir. Sonuç olarak, glioma yatkınlığının mekanizmasının anlaşılması, tümör oluşumunun erken evrelerine ışık tutar. Bulunan yeni etkileşimler de hastalığın tedavi ve tanısında yeni olanaklar sağlayabilecektir.
Özet (Çeviri)
Brain tumors are poorly diagnosed and cause to death of thousands of people around the world every year. Gliomas are the most common brain tumors. Although there have been many mutations associated with gliomas to date, IDH (Isocitrate Dehydrogenase) mutations have been identified as“driver mutations”and are seen in about 80 percent of cases. The number of mutations associated with gliomas has increased day by day. GWAS (Genome Wide Association Studies) has identified significant risk locis and important steps have taken to diagnosis of the disease. The aim of this project is to identify at the molecular level of the mechanism of action of the single nucleotide polymorphism (SNP) rs55705857 G allele,which was found by GWAS, which is located in the 8q24.21 region and is defined as the mostly related glioma allele, and demonstrates its association with the IDH1-R132H mutation. For this purpose, interactions with the risk allele in the immortalized human astrocyte (IHA) cells with and without IDH1-R132H mutation were identified and the candidate interactions that increase the susceptibility to gliomagenesis were determined. In addition, the risk allele was created in the IPSCs (Induced Pluripotent Stem Cells) by genome regulation and increase in the expression of MYC was observed. In addition, expression of MYC has also been found in 2- HG (2-hydroxyglutarate, oncometabolite of IDH-R132H mutations) treated IHA-R132H cells. Our results show that rs55705857 regulates expression of the MYC gene through long-range chromatin-chromatin interactions. The increase of MYC expression due to IDH1-R132H mutation / 2-HG may explain the 8q24-associated glioma risk being specific to IDH-mutant tumors. In conclusion, understanding the mechanism of glioma susceptibility sheds light on the early stages of tumor formation
Benzer Tezler
- Bumetanid'in voltametrik yöntemle elektroanalitik davranışının incelenmesi
Investigation of electroanalytical behaviour of Bumetanide by voltammetry
ZERRİN ACAR
Yüksek Lisans
Türkçe
1998
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZÜHRE ŞENTÜRK
- Düşük düzeyde kurşun maruziyetinde bazı biyokimyasal parametrelerin araştırılması
Investigation of some biochemical parameters in low level lead exposure
NURAY TÜMTÜRK
Doktora
Türkçe
1998
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLİN GÜVENDİK
- İshalli buzağılarda böbrek fonksiyon bozukluklarının incelenmesi ve sıvı sağaltım uygulamalarının etkinliği
Investigation of renal dysfunction in calves with diarrhoea and the effectivenes of an applied fluid therapy
BÜLENT ULUTAŞ
Doktora
Türkçe
1998
Veteriner HekimliğiAnkara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ŞAHAL
- Tip I diabet hastalarının öz bakım gücünün incelenmesi
Investigation of the self-care capacity among patients with type I diabetes
S. BELGÜZAR KARA
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
HemşirelikHacettepe ÜniversitesiHemşirelik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. HATİCE FESÇİ
- Musculi infrahyoidei ile ilgili arterlerin dağılımı, bu dağılıma göre kasların sınıflanması ve klinikte kas flebi olarak kullanılabilirliğinin araştırılması
Investigation of distribution, classification of the vascular pedicles of the infrahyoid muscles and employment of these muscles asa muscle flap inclinics
GÖKHAN GÖRMÜŞ
Doktora
Türkçe
1999
MorfolojiHacettepe ÜniversitesiAnatomi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DOĞAN AKŞİT
DOÇ. DR. H. HAMDİ ÇELİK