Leveraging the human kinome for anticancer agent cytotoxicity potency prediction
İnsan kinomunun hedef dışı ilaç etkileşimi tahmininde kullanılması
- Tez No: 582744
- Danışmanlar: PROF. DR. RENGÜL ATALAY, DR. ÖĞR. ÜYESİ AYBAR CAN ACAR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Enformatik Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser ölümcül hastalıklar arasında dünyada ikinci sırada yer almaktadır. Çesitli nedenlerle işlevleri değişen protein kinazlar görev aldıkları proliferasyon, anjiyojenez, invazyon, and metastaz gibi karsinogeneze temel oluşturan hücre aktivitelerini kontrol ederler. Karaciğer kanserinin en çok rastlanan türü olan Hepatosellüler karsinom (HSK) için tedavi olanakları sınırlıdır. Bu çalışmada, kinaz ailelerinin hassasiyetini belirlememizi sağlayan farklı HSK hücre hatlarından elde edilen sitotoksik bioaktivite değerlerini kullanarak bir regresyon modeli geliştirdik. Bu regresyon modelini kinazların filogenetik ağaç dallanma bilgisine göre düzenleyebilmek için insan kinom ağacındaki topolojisini kullandık. Kinaz inhibitörlerinin asıl hedefleri dışındaki yolakları da etkiledikleri bilinmektedir. Bu çalışmadaki amacımız regresyon modeli ile hesapladığımız hassasiyet değerlerini kullanarak kinaz inhibitörlerinin hedef-dışı etkilerini hesaplayabilmektir. Oluşturduğumuz regresyon modelinin performansını, KanSiL veri seti kullanarak test ettiğimizde, başarılı sonuçlar gözlemledik (medyan RMSE 2.5-4 %). Bir sonraki adımda, geliştirdiğimiz metodu diğer veri setlerine uyguladık (CCLE ve GDSC). Önerdiğimiz model ile yapılan analiz sonucunda kinaz inhibitörleri sahip oldukları RMSE değerine göre aykırı ve aykırı olmayanlar şeklinde gruplanmıştır. Son adım olarak aykırı olan kinaz inhibitör grubunun Mann-Whitney U test sonuçları, aykırı olmayan gruba göre anlamlı şekilde farklı bulunmuştur (p<0.05). Bu farklılık bize ayrıca bu metod ile seçici ve seçici olamayan kinaz inhibitörlerini de belirleyebileceğimizi göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Cancer is the second deadly disease globally. Cell signaling cascades with altered protein kinase activities induce the majority of the hallmarks in cancer such as proliferation, angiogenesis, invasion, and metastasis. The major subtype of primary liver cancer, Hepatocellular carcinoma (HCC) has limited therapeutic options. In this study, we presented a regression model, which was applied initially on cytotoxic bioactivity data obtained from HCC cells treated with 120 kinase inhibitors called CanSyL dataset. The model then extended on publicly available datasets. The model uses human kinome tree topology-based classes of protein kinases. Small-molecule kinase inhibitors can act on other pathways by“off-target”or“pathway cross-talk”effects in addition to their previously reported targets. Our objective in this study was to predict these off-target effects as potential new targets by regularizing the regression space based on the kinome tree topology. Our regression model was tested on the CanSyL dataset by applying leave-one-out cross-validation and achieved promising predictions (median RMSE between 2.5-4 %) for the kinase inhibitor vulnerability matrix based on the regularization of the human kinome tree, with no bias in the estimates. Then we scaled up our approach to the public datasets (CCLE and GDSC). Some of the kinase inhibitors were identified as outliers based on their individual RMSE. They were significantly different from the kinase inhibitor groups that they belong to, according to the Mann-Whitney U test (p<0.05). This difference in specificity suggests that outlier inhibitors are more specific inhibitors while non-outlier inhibitors are mostly general multi-kinase inhibitors.
Benzer Tezler
- Yaşlı hastaların hastanenin fiziksel çevre düzenlemesine yönelik yaşadığı sorunlar ve beklentilerinin belirlenmesi
Başlık çevirisi yok
ŞERİFE ARTUT
Yüksek Lisans
Türkçe
1994
HemşirelikCumhuriyet ÜniversitesiHemşirelik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELİHA ATALAY
- Multi purpose small military helicopter ÇAKAH conceptual preliminary design
Başlık çevirisi yok
HAYDAR UYANIK
Yüksek Lisans
İngilizce
1997
Uçak Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiHavacılık Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. Y. KEMAL YILLIKÇI
- Kredi taleplerinin değerlendirilmesinde mali analiz
Financial analysis in analysing credit demand
AYNUR ORTAKÇI AKDAĞ
Yüksek Lisans
Türkçe
1998
İşletmeİstanbul Teknik Üniversitesiİşletme Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SUAT TEKER
- Strategic planning approach and an application on an industrial company
Stratejik planlama yaklaşımı ve bunun bir sanayi şirketi üzerinde uygulanması
SEDA MUHARREMOĞLU