Yeni indol-benzimidazol türevi bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılmaları ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, structure elucidation and anticancer activity of novel indole-benzimidazole derivatives
- Tez No: 589166
- Danışmanlar: PROF. DR. ZEYNEP ALAGÖZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 340
Özet
Bu çalışma kapsamında alkil sülfonil grubu taşıyan orijinal 82 adet indol-benzimidazol türevi bileşik sentezlenmiştir. Antikanser aktiviteleri klinikte yaygın olarak kullanılan kamptotesin ile kıyaslanarak MCF-7, MDA-MB-231 ve HEPG2 hücre hatlarında geniş taramaları yapılarak in vitro olarak tayin edilmiştir. Tasarlanan türevlerin sentezine 4-klorobenzen-sülfonilklorür (1) başlangıç maddesi ile başlanmıştır ve 4-klorobenzen-sülfonilklorürden hareketle 4 basamakta N-sübstitüe-4-(alkilsülfonil)benzen-1,2-diamin türevleri (30-52) elde edilmiştir. Elde edilen o-fenilendiamin türevleri uygun sübstitüe indol-3-karboksaldehitlerin Na2S2O5 tuzları ile muamele edilerek benzimidazol siklizasyonu gerçekleştirilmiş ve sonuç ürünler (54-135) elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edildikten sonra erime noktaları saptanmış ve yapıları; 1H-NMR, 13C NMR, MASS ve elementel analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen moleküller, farklı dozlarda, MCF-7 meme kanseri hücre hattı ve karaciğer kanseri hücre hattı HEPG2'de hücre yaşamına olan etkileri açısından test edilmiştir. Bileşikler öncelikle MCF-7 hücre hattında taranmıştır. Ön taramayı geçen ve etkin dozları belirlenen bileşikler için MTT deneyleri tekrarlanmıştır. MCF-7 ve HEPG2 hücre hatlarında etkisi görülen bileşiklerin daha geniş doz aralığında taraması yapılarak IC50 değerleri hesaplanmıştır. Bu ikincil çalışmada, epitel karakterdeki MCF-7 ve HEPG2'ye ek olarak mezenkimal karakterdeki MDA-MB-231 hücresi de kullanılmıştır. Bu çalışmadan ortaya çıkan bazı önemli yapı aktivite ilişkileri (SAR'ler): R2 pozisyonlarında küçük alkil gruplarına sahip olan bileşikler nispeten daha etkili antikanser aktiviteye sahip olduğu görülmüştür. Örneğin, R3 konumunda -Cl ve R2 konumunda metil grubu içeren 93 no'lu bileşik, bu bileşikler arasında MCF-7 hücrelerine karşı en etkili olarak bulunmuştur. Yine R3 konumunda -Br ve R2 konumunda propil grubu içeren 102 no'lu bileşik, bu bileşikler arasında HEPG2 hücrelerine karşı en etkili ve ayrıca MCF-7 hücrelerine karşı da etkili olarak bulunmuştur. R2 ve R3 grupları ayrı ayrı veya kombinasyon halinde değişik sitotoksik aktivite gösterebilirler. Rı' de tek başına etil ve bütil grupları veya R3'de tek başına halojenik gruplar veya R2 üzerinde siklik gruplar ile R3' de elektron çekici grupların varlığında sitotoksik aktivite yükselmektedir.
Özet (Çeviri)
In this study, 82 original indole-benzimidazole derivative compounds carrying alkyl sulfonyl group were synthesized. Anticancer activities were determined in vitro by extensive screening on MCF-7, MDA-MB-231 and HEPG2 cell lines, comparing with clinically commonly used camptothecin. The synthesis of the derivatives was started with 4-chlorobenzene-sulfonylchloride (1) and N-substituted-4-(alkylsulfonyl)benzene-1,2-diamine derivatives (30-52) were obtained in 4 steps. o-Phenylenediamine derivatives were treated with Na2S2O5 salts of appropriately substituted indole-3-carboxaldehydes to give indole-benzimidazoles (54-135). After the purity of the synthesized compounds were checked by TLC, their melting points were determined and their structures were elucidated with their 1H-NMR, 13C-NMR spectrum, Mass (ESI+) spectral data and elementel analysis. The synthesized molecules were tested at different doses for their effect on cell life in the MCF-7 breast cancer cell line and liver cancer cell line HEPG2. Compounds were screened primarily in the MCF-7 cell line. MTT experiments were repeated for compounds that passed the pre-screening and whose effective doses were determined. Compounds with effect on MCF-7 and HEPG2 cell lines were screened at wider dose range and IC50 values were calculated. In this secondary study, in addition to MCF-7 and HEPG2 of epithelial character, mesenchymal MDA-MB-231 cell was also used. Some important structure activity relationships (SARs) resulting from this study: Compounds with small alkyl groups at the R2 positions have been found to have relatively more effective anticancer activity. For example, compound 93 containing -Cl at the R3 position and methyl group at the R2 position has been found to be the most effective against MCF-7 cells among these compounds. Again, compound 102 containing -Br in the R3 position and propyl group in the R2 position was found to be the most effective against HEPG2 cells and also effective against MCF-7 cells. The groups R2 and R3 may exhibit different cytotoxic activity, either individually or in combination. Cytotoxic activity increases in the presence of ethyl and butyl groups alone in R2, or halogenic groups alone in R3 or cyclic groups on R2 and electron withdrawing groups in R3.
Benzer Tezler
- Yeni 4-aminoantipirin türevli Schiff bazları ile komplekslerinin spektroskopik, antioksidan ve antimikrobiyal özelliklerinin incelenmesi
Investigation of the spectroscopic, antioxidant and antimicrobial properties of a novel 4-aminoantipyrine derived schiff bases and their transition metal complexes
ESRA YILDIRIM
- Bazi yeni benzimidazol türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştirilmasi
Synthesis and ınvestigation of biological activities of some new heterocyclic compounds
EMRAH KÜÇÜK
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
Eczacılık ve FarmakolojiMersin ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
- Bazı 3 imino türevli sülfahaydantoinlerin sentezi
Synthesis of some 3 imino derivated sulfahaydantoins
FERİDE CEYLAN
- Benzimidazol türevi ligantları taşıyan platin(II) komplekslerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar
Studies on the synthesis and biological activities of platinum(II) complexes with benzimidazole derivative ligands
ÖZDEN TARI
Doktora
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA GÜMÜŞ
- Yeni bazı benzimidazol ve indol türevi bileşiklerin antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması
Investigation of antimicrobial activities of some new benzimidazole and indole derivatives
NAFİZE DİDEM YÜKSEK
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
MikrobiyolojiMersin ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEHRA FEZA OTAĞ
DOÇ. DR. MEHMET SAMİ SERİN