Peptide based ligand discovery to prevent protein aggregation in neurodegenerative disease conditions
Nörodejeneratif hastalık koşullarında agregasyonu önlemek için peptit temelli ligand keşfi
- Tez No: 593787
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ URARTU ÖZGÜR ŞAFAK ŞEKER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoteknoloji, Biochemistry, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 157
Özet
Alzheimer Hastalığı, Parkinson Hastalığı, Huntington Hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, beyindeki farklı nöron popülasyonlarının kademeli ve tersine çevrilemez şekildeki kaybına bağlı olarak gelişen, bilişsel ve bedensel olarak zayıflatıcı ve ilerleyici hastalıklardır. Dünya üzerinde bu hastalıklara sahip olan milyonlarca insanın yanı sıra, ortalama yaşam süresinin de artmasıyla bu hastalıkların yaygınlıkları artmaktadır. Var olan terapötik stratejilerin çoğu ya toksik kümelenmeleri hedeflemektedir ya da beynin hastalıklı bölgesindeki sağlıklı hücreleri desteklemeyi amaçlamaktadır. Fakat bu girişimler sadece semptomların hafifletilmesini ve hastalığın ilerleyişinin yavaşlatılmasını sağlamaktadır. Buna ek olarak, protein agregasyonu, çözülebilir monomerik ve oligomerik yapılardan çözülemez fibröz yapılara tersine çevrilemez bir geçişin görüldüğü kenetlenme fazını (locking phase) içerir. Agregasyon sırasında, olgunlaşmış fibrillerin fragmentasyonu yeni oligomerik yapıların oluşumuna sebep olur. Bu oluşumlar birer çekirdeklenme birimi gibi davranır ve diğer yapıları da tetikleyerek kümelenmiş proteinlere katılmalarına yol açar. Sentetik biyoloji birçok hastalığa tedavi edici çözümler sunan ve hızla gelişmekte olan bir alandır. Artifisiyel transkripsiyon faktörleri ve geliştirilmiş antikorlar gibi sentetik proteinler,, artifisiyel hücre transplantasyonu ile kontrollü molekül salınımı, tasarlanmış inhibitör RNA molekülleri ve antisens oligonükleotidler ile gen baskılama, gen devreleri ve mantık kapıları, gelişmiş taşıma sistemleri olarak kullanılan sentetik virüsler ve programlanabilir nükleazlar kullanılarak genom düzenleme teknolojileri, hastalıkların teşhis ve tedavisinde devrimsel nitelikte yaklaşımlar sunmaktadır. Çeşitli gelişmiş araçları kullanması yönüyle, sentetik biyoloji, nörodejeneratif hastalıkların da tedavisi için fazlasıyla umut vadedmektedir. Bu çalışmada, nörodejeneratif proteinleri agragasyon oluşmadan önce hedeflemek için gen klonlama, mayada yüzey gösterimi ve faj gösterim kütüphanesi gibi biyoteknolojik yaklaşım ve araçlar kullanılmıştır. Nörodejeneratif proteinler bakteri hücrelerinde plasmid DNAsına klonlanmış ve Saccharomyces cerevisiae hücrelerinin yüzeyinde gösterilmiştir. Birbirini izleyen bağlama ve yıkama aşamalarıyla, faj gösterim kütüphanesi içerisinden bu proteinlere karşı peptid seçimi yapılmıştır. Nörodejeneratif proteinlere yüksek afiniteyle bağlanan peptidler, bu proteinleri bloke edecek ve agregasyonu önleyecek nitelik taşımaktadır. Nöroprotektif ve nörorestoratif müdahalelerin umut vadeden sonuçlarına ek olarak, bu çalışmadaki strateji nörodejenerasyonun altında yatan sebep olan agregasyonu önleme potansiyeline sahiptir.
Özet (Çeviri)
Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease are cognitively and physically debilitating and progressive diseases due to the gradual and irreversible loss of discrete neuronal populations in the brain. In addition to millions of people worldwide suffering from them, the prevalence of the neurodegenerative diseases dramatically increases with the increasing lifespan of the population. Most of the current therapeutic strategies either target toxic aggregates in neurons or support the healthy cells in diseased region. However, these interventions provide only symptomatic relief and deceleration of disease progression. Besides, aggregation involves a locking phase in which irreversible transition of soluble monomeric and oligomeric molecules into insoluble fibrous structures occurs. During aggregation, fragmentation of mature fibrils leads to the formation of new oligomeric structures possessing seeding activity. The seeds behaving as a nucleation unit trigger other structures to join the accumulated proteins. Synthetic biology is an emerging field that suggests therapeutic solutions for several diseases. Development of synthetic proteins such as artificial transcription factors and improved antibodies, artificial cell transplants with controlled secretion, designed inhibitory RNA molecules and antisense oligonucleotides, gene circuits and logic gates, synthetic viruses as an advanced delivery system and genome editing technologies using programmable nucleases are revolutionary approaches for the diagnosis and treatment of diseases. With the utilization of a variety of advanced tools, synthetic biology is extremely promising to treat neurodegenerative disorders too. In this study, biotechnological approaches and tools such as gene cloning, yeast surface display and phage display library have been used to target neurodegenerative proteins before aggregation takes place. Neurodegenerative proteins were cloned into a plasmid DNA within bacteria and displayed on the surface of Saccharomyces cerevisiae cells. A phage display library has been screened against those neurodegenerative proteins and binding peptides of these proteins have been selected following recursive rounds of binding and washing steps. Peptides that bind to neurodegenerative proteins with high affinity possess the potential to block them and prevent the initiation of aggregation. Beside to the promising results of neuroprotective and neurorestorative interventions, this strategy can provide prevention of aggregation which is the underlying cause of neurodegeneration.
Benzer Tezler
- Structural and thermodynamic analyses of peptide-based nanomaterials via molecular dynamics simulations
Peptit bazlı nanomalzemelerin moleküler dinamik simulasyonlar aracılığı ile yapısal ve termodinamik özelliklerinin analizi
ÖZGE ŞENSOY
Doktora
İngilizce
2011
BiyofizikKoç ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MEHMET SAYAR
- Hedefe dayalı sanal tarama yöntemleri ile yeni allosterik shp-2 inhibitör adaylarının keşfi ve biyolojik etkinliklerinin araştırılması
Discovery of novel allosteric shp-2 inhibitor candidates by structure-based virtual screening methods and investigation of their biological activities
MİNE İSAOĞLU
- Influence of oligonuclotide and peptide interactions on electronic properties of single walled carbon nanotubes
Tek katmanlı karbon nanotüplerin oligonükleotid ve peptid ile etkileşimlerinin elektronik özellikleri üzerindeki etkisi
SEVCAN AYAKSIZ ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
BiyoteknolojiYeditepe ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA ÇULHA
- Yeni nesil platin komplekslerinin kütle spektrometrik yöntemlerle incelenmesi ve antikanser aktivitelerinin in vitro olarak araştırılması
Investigation of new generation platinum complexes by mass spectrometric methods and their anti-cancer activities in vitro studies
ASLI ÇAL
- Optimization of molecular modeling strategies for challenging blind docking
Zorlu kör kenetleme için moleküler modelleme stratejilerinin optimizasyonu
ECEM SEKKİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiKimyagerlik Ana Bilim Dalı
DOÇ. ÖZGÜL PERSİL ÇETİNKOL
DR. ANTOINE PAUL GUILLAUME MARION
