Yeni nikotinamit fosforiboziltransferaz (NAMPT) inhibitör adaylarının sanal tarama yöntemi ile keşfi ve biyolojik etkilerinin belirlenmesi
Identification of novel nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitior candidates via virtual screening campaign and evaluation of their biological activities
- Tez No: 594194
- Danışmanlar: DOÇ. DR. GÖKÇEN EREN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 86
Özet
Nikotinamit fosforiboziltransferaz (NAMPT), memelilerde nikotinamit adenin dinükleotit (NAD+) sentez yolağında nikotinamit ile 5-fosforibozil-1-pirofostatın (PRPP) nikotinamit mononükleotit (NMN) oluşturmak üzere kondenzasyonunu katalizleyen önemli bir enzimdir. NAD+, hücrenin hayatta kalmasını sağlayan kalsiyum dengesi ve mobilizasyonu, antioksidasyon, gen ekspresyonu, immünolojik fonksiyonlar ve hücre ölümü gibi birçok hücresel süreçte gerekli olan bir düzenleyicidir. Poli(ADP-riboz) polimeraz (PARP) ve Sirtuin (SIRT) ailesi gibi enzimlerin NAD+'ı substrat olarak kullanıyor olmasının keşfi ve NAD+ seviyesinin sitokin regülasyonu, metabolizma ve yaşlanma üzerine etkisi olabileceği düşüncesi ile yakın zamanda intraselüler NAD+ üzerine olan ilgi artmıştır. Buna ek olarak, çeşitli kanser türlerinde NAMPT enziminin upregüle olduğu bulunmuştur. Hem bu nedenle hem de NAD+ sentez yolağındaki önemi sebebiyle, NAMPT enzimi kanser tedavisinde dikkat çekici bir hedef haline gelmiştir. Literatürde çeşitli kimyasal yapılarda etkili ve selektif NAMPT inhibitörleri bildirilmiştir. Bu çalışmada, literatürde kayıtlı, amit, üre ve siyanoguanidin türevi NAMPT inhibitörlerinden yola çıkılarak farmakofor modeller elde edilmiştir. Valide edilen farmakofor modeller ile ZINC kütüphanesine karşı sanal tarama çalışması gerçekleştirilmiştir. Filtreleme basamağı sonrası ise on adet molekül sanal tarama çıktısı olarak belirlenmiş, satın alınmış ve in vitro NAMPT aktivite çalışmaları tamamlanmıştır. Sonuç olarak GF4 (NAMPT IC50=2,26 μM) ve GF8 (NAMPT IC50=7,42 μM) bileşikleri ile üre türevi iki yeni NAMPT inhibitörüne ulaşılmıştır.
Özet (Çeviri)
Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) catalyzes the condensation of nicotinamide with 5-phosphoribosyl-1-prophosphate (PRPP) to yield nicotinamide mononucleotide (NMN), a rate limiting enzyme in a mammalian salvage pathway of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) synthesis. Recently, intracellular NAD has received substantial attention due to the recent discovery that several enzymes, including poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and the Sirtuin family, use NAD+ as a substrate, suggesting that intracellular NAD+ level may regulate cytokine production, metabolism, and aging through these enzymes. NAMPT is found to be upregulated in various types of cancer, and given its importance in the NAD+ salvage pathway, NAMPT is considered as an attractive target for the development of new cancer therapies. Several classes of potent and selective small-molecule NAMPT inhibitors have been reported in the literature. In this study, the reported NAMPT inhibitors bearing amide, urea and cyanoguanidine scaffolds were used to generate pharmacophore models and virtual screening studies against ZINC database were performed. After filtering step, ten hits were identified, purchased and evaluated for their in vitro NAMPT inhibitory effects. Finally, compounds GF4 (NAMPT IC50=2,26 μM) and GF8 (NAMPT IC50=7,42 μM ) were identified as new urea-typed inhibitors of NAMPT.
Benzer Tezler
- İnsan internal torasik arter halkalarında visfatin'in fonksiyonel etkileri
The functional effect of visfatin in human internal thoracic arteries
ZELİHA BAYRAM
Doktora
Türkçe
2015
Eczacılık ve FarmakolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SADİ SATILMIŞ ÖZDEM
- Synthesis of new mediators for electrochemical NAD/NADH recycling
lektrokimyasal NAD/NADH dönüşümü için yeni mediyatörlerin sentezi
MOHAMMAD AREF KHALİLY
- Synthesis and characterization of stimuli-responsive bioaffinity sorbents for isolation and recognition of biological molecules
Biyolojik moleküllerin izolasyonu ve tanınması için uyarı-cevap biyoafinite sorbentlerinin sentezi ve karakterizasyonu
ATİFET BEGÜM ELMAS
- Ariloksi benzamit yapısında sirtuin inhibitörü olabilecek bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Design, synthesis and biological activity studies on aryloxy benzamide derivatives with potential inhibitory effect against sirtuin
SEMİH YAĞCI
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÖKÇEN EREN
- Bakır(II), nikel(II), kobalt(II) ve çinko(II) furan-2- karboksilatların nikotinamid komplekslerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of nicotinamide complexes of copper(II), nickel (II), cobalt(II) and zinc(II) furan-2- carboxylates
MERVE NAR
