Pulmonary amfizem ve karaciğer hastalığı ile ilgili seyrek görülen kalıtsal alfa 1 proteinaz inhibitör eksikliğinin moleküler temeli
The Molecular basis of the rare human genetic disorder alpha 1 proteinase inhibitor deficiency associated with pulmonary emphysema and liver disease
- Tez No: 59692
- Danışmanlar: PROF. DR. İNCİ ÖZER, PROF. DR. JERRY L. BROWN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Akciğer hastalıkları, Karaciğer, Proteaz inhibitörleri, Lung diseases, Liver, Proteases inhibitors
- Yıl: 1997
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Alpha-1 Proteinaz inibitörü (A1Pİ) eksikliği, proteinin serum düzeylerinin 0.5 mg/ml 'in altına düşmesi yetişkinlerde amfizem, yeni doğan ve çocuklarda karaciğer hastalığı ile ilişkili, genetik bir bozukluktur. Gözlenen A-ıPi eksikliği vakalarının büyük çoğunluğundan A-ıPi Z (glu342- > lys) varyantı sorumludur. Bunun yanında, tek baz-tek amino asit değişikliği içeren ve akciğer (ve muhtemelen karaciğer) hastaklıklarına neden olan, ender A-ıPi varyantları da vardır. Bu varyantları eksprese eden birey sayısı kısıtlı olduğundan, serumdaki A-ıPi düzey düşüklüğü ve hastalığa yol açabilecek diğer olası sonuçlar hakkında yeterli veri toplanmamıştır. Bu çalışmada, normal varyant A-ıPiM'e ait cDNA' sı hazırlanmış ; varyantların özellikleri COS-1 hücre kültürü ekspresiyon sisteminde incelenmiştir. Sentezlenen proteinin hücre içi lokalizasyonu, hücre içi yıkımı, hücre dışına salınması ve biyolojik aktivitesi araştırılmıştır. Mutasyonlar, varyantlarının akibetlerine bağlı olarak, üç genel gruba ayrılabileceğini göstermiştir: I) Hücre içi lokalizasyon, yıkım ve salınımı belirgin bir şekilde etkilemeyen; biyolojik aktiviteye sınırlı veya önemli ölçüde etkileyen mutasyonlar A-iPiWbetnesda (Ala336-»Thr), AıPiMminerai springs (Gly67->GİU) Ve AiPiNulliudwigznafen (He92-» Asp). VIII) Hücre içi lokalizasyon, yıkım ve salınımı; biyolojik aktiviteyi orta/önemli derecede etkileyen mutasyonlar: A^il ( Arg39-»Cys) ve AiPiPioweii ( Asp256-» Val). Bu varyantlar hücre içinde, Golgi aparatının yanında, endoplasmik retikulumda da lokalizedir. III) Hücre içi lokalizasyon, yıkım ve salınımı; biyolojik aktivite üzerinde belirgin etkisi olan mutasyonlar A1PiSüyama (Ser53-» Phe), A1PiMprocida (Leu41-» Pro) ve AıPiMheerien ( Pro369-» Leu). Bu varyantlar hemen tümüyle endoplasmik retikulumda lokalize olurlar; biyolojik aktivitede de dramatik bir düşüş görülür. Bu çalışma normal A-ıPiM varyantı ile ender varyantlar arasında sistematik karşılaştırmanın ilk örneğidir. Sonuçlar, mutasyonların hastalıklara hangi nedenlerle yol açtıkları hakkında fikir vermekte; çok sayıdaki A-ıPi varyantının diğer önemli proteinlerin sekresyon undaki yetersizliğin moleküier temeline yönelik yeni çalışmalara yön vermektedir. VII
Özet (Çeviri)
Alpha-1 -Proteinase Inhibitor (A1Pİ) deficiency is a common hereditary disorder characterized by serum levels of A1 Pi below about 0.5 mg/ml which are associated with emphysema in adults and liver disease in infants and children. A single variant, A1 PiZ (Glu342-»Lys), is responsible for the vast majority of the cases of A1Pİ deficiency, but other rare genetic variants of A1Pİ with a single base change leading to an amino acid alteration are accompanied by low serum levels of A1Pİ and consequently cause lung and possibly liver disease in the affected patients. Due to the limited number of individuals expressing these variants, little data have accumulated that are relevant to the cause of the low circulating levels of A1 Pi or other potential causes of lung disease. This study is concerned with the construction of eight of these rare deficiency variants by site directed mutagenesis of A1 PiM cDNA and characterization of relevant properties of these variants after expression of their cDNAs in COS-1 cells. The intracellular localization, the intracellular degradation, the secretion, and the biological activity of these phenotypes were examined. The results of this study show that the mutations can be placed into three general categories based onThe properties of the corresponding variants: 1) The mutation has little effect on the intracellular localization, intracellular stability or secretion of the variant, i.e., most of this material appears to be in the Golgi apparatus, and may have little to a pronounced effect on the ability of the variant to inhibit elastase. A1 PiWbethesda (Ala336->Thr), A1PiMminerai springs IV(Gly^Glu) and A1 PiNull|Udwigshafen (lle92->Asp) fail into this category. 2) The mutation a has moderate but significant effect on the secretion and intracellular stability of the mutant, significant amounts of the intracellular material are found in both the endoplasmic reticulum and the Golgi apparatus, and the mutation results in moderate to significant loss of the ability to inhibit elastase. A1 Pil (Arg39->Cys) and A1 PiP|0Weii (Asp256-A/al) fall into this category. 3) The mutation has a pronounced effect on the secretion and intracellular stability of the variant, essentially all of the material within the cell remains in the endoplasmic reticulum, and the mutation results in a dramatically reduced ability to inhibit elastase. A1PiSnyama (Ser^Phe), A1 PiMpr0cida (Leu41-»Pro) and A1 PiMheerien (Pro369-»Leu) fall into this category. This is the first report of a systematic comparison of the properties of the rare deficiency variants and the normal A1 PiM variant of this inhibitor. The results clarify the means by which the mutations lead to disease states and open the way to new investigations into the molecular basis for defective secretion of numerous A1 Pi variants and mutants of other important proteins.
Benzer Tezler
- Pulmoner hipertansiyon etyopatogenezinde prostasiklin ve lökotrien C4'ün rolü
Possible role of leukotrien C4 and prostacyclin in the development of pulmonary hypertension
ÜLKÜ AYBERK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGazi ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Çocuklarda tonsil ve adenoid hipertrofilerine bağlı kardio-pulmoner sistem değişiklikleri
Başlık çevirisi yok
MÜNİR DEMİRCİ
- Bazı hastalıklarda eritrosit karbonik anhidraz -1 ve karbonik anhidraz-11 izoenzimlerinin oranları
Başlık çevirisi yok
NAZAN DEMİR
- Fümigantların sıçan akciğer dokusunda oluşturduğu histolojik farklılaşmalar
Başlık çevirisi yok
EMEL KOPTAGEL(YOLAL)
Doktora
Türkçe
1988
MorfolojiCumhuriyet ÜniversitesiMorfoloji (anatomi) Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERDOĞAN GÜRSOY
- Tüberkülozun serolojik tanısında kullanılabilecek antijenlerin üzerine araştırma
Research on antigens to be used in the serological diagnosis of tuberculosis
RIZA DURMAZ
Doktora
Türkçe
1988
MikrobiyolojiCumhuriyet ÜniversitesiMikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA GÜREL