Structural dynamics of proteins in functional control
İşlevsel kontrolde proteinlerin yapısal dinamiği
- Tez No: 609457
- Danışmanlar: PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU, DR. ÖĞR. ÜYESİ SALİHA ECE ÖZBABACAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya Mühendisliği, Mühendislik Bilimleri, Chemical Engineering, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 181
Özet
Protenlerin konformasyon topluluklarının manip¨ulasyonu, rasyonel ila¸c tasarımı stratejilerinin geli¸stirilmesini sa˘glayan bilinen bir olgudur. Yeni bir katkı olarak, bu tezin amacı konformasyon topluluklarını kontrol edecek ve de˘gi¸stirecek ¨onemli b¨olgelerin mekanik olarak tanımlanarak pert¨urbe edilmeleri ve bu perturbasyonların olası geri kazanım etkilerinin ara¸stırılarak alosterik ba˘glanma b¨olgelerinin ke¸sfedilmesidir. Ras ile ili¸skili C3 botulinum toksin substratı 1 (Rac1) sinyal yolaklarındaki ¨onemli d¨uzenleyici rolleri ile bilinmektedir ve sıcak nokta (hot spot) mutasyonları nedeniyle ortaya ¸cıkan normal olmayan Rac1 aktivitesi, melanoma ile ilintili P29S mutasyonundaki gibi, kanser geli¸simini destekler. Rac1 ve P29S, mutasyonlar sebebiyle olu¸san konformasyonel sapmaların dinamik mekanizmasının ara¸stırılması ve b¨oylece baskılayıcı mutasyonları taklit edebilen ila¸cların tasarlanarak onkojenik mutasyonlarının etkilerinin giderilmesi amacıyla ¨ornek durumlar olarak se¸cilmi¸slerdir. Mekanik olarak bilgi verici b¨olgelerde ya da bu b¨olgelere yakın olan kurtarıcı pozisyonların protein i¸slevini etkileyen dinamikleri de˘gi¸stirme kapasitleri oldu˘gu varsayılmı¸stır. Pert¨urbasyon olarak in siliko mutasyonlar P29S mutantının mente¸se b¨olgelerine uygulanmı¸stır ve bunların dinamik tepkilere etkileri Molek¨uler Dinamik (MD) sim¨ulasyonları ile ara¸stırılmı¸stır. Sonu¸clara g¨ore, do˘gal yapı ve P29S mutant yapı, Mg2+ koordinasyonunu sa˘glayan rezid¨ulerin konformasyonlarına g¨ore de˘gi¸sen alt durumlardan meydana gelmektedir. P29S mutant yapısındaki i¸slevsel b¨olgelerdeki de˘gi¸sen dinamikler, a¸sa˘gı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile etkile¸simi arttırırken muhtemelen yukarı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile olan etkile¸simleri azaltarak hızlı d¨ong¨u ¨ozelli˘ginin kazanılmasında ¨onemlidir. C6A, L19A, T75A ve E148A mutasyonları GTP ve yukarı/a¸sa˘gı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile ba˘glanan rezid¨ulerin dinamik ¨ozelliklerini d¨uzeltmeye ba¸sladıklarından dolayı kurtarıcı mutasyonlar olabilirler.
Özet (Çeviri)
Manipulation of protein conformational ensembles are well-known phenomenon yielding the development of rational drug design strategies. As a novel contribution, the aim of this thesis is to mechanistically identify and perturb the key sites that would control and modify the ensemble of conformations and to investigate the possible recovery e ects of these perturbations which could result in nding allosteric binding sites. Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1) has been known for important regulatory roles in signaling pathways, and abnormal activity of Rac1 due to hot spot mutations promotes cancer progression, such as P29S mutation which involves in melanoma. For the purpose of exploring the dynamic mechanism of the conformational shift due to mutations so that drugs mimicking suppressor mutations might be designed to rescue the e ect of the oncogenic mutations, Rac1 and P29S was chosen as exemplary cases. The rescue positions at/in close vicinity to the mechanistically informative regions are hypothesized to have the capacity to alter the dynamics related to protein's function. In silico mutations are introduced as perturbations to the hinge residues of P29S mutant, and their dynamic response e ects are analyzed by Molecular Dynamics (MD) simulations. The results indicate wild type and P29S mutant are consisted of substates that are distinguished by the conformations of the residues that maintain Mg2+ coordination. Moreover, altered dynamics of functional regions in P29S mutant are important in adopting fast cycling property by increasing the binding anity towards downstream e ectors along with the possible decreased binding ability to upstream e ectors. Lastly, C6A, L19A, T75A and E148A mutations could be rescue mutations as they begin to restore the dynamic behavior of GTP and upstream/downstream e ector binding residues.
Benzer Tezler
- Structural dynamics of protein-tyrosine phosphatase PTP1B
Protein-tirozin fosfataz PTP1B enziminin yapısal dinamiği
ALPEREN ÇAĞATAY SERDAROĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. A. NEVRA ÖZER
- Unrevealing the structural mechanisms of Bcl-2: From functional modulation to complex formation with Beclin 1 and Bag-1
Bcl-2'nin yapısal mekanizmalarının aydınlatılması: Fonksiyonel modülasyondan Beclin 1 ve Bag-1 ile kompleks oluşumuna doğru
MİRAY TÜRK
Doktora
İngilizce
2025
Biyofizikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Kanser ve bağışıklık hastalıklarında hedef olan TIPE2 and PAK1 ve pak1 proteinleriyle olan etkileşimlerinin moleküler seviyede ve dinamik olarak incelenmesi
Molecular and Dynamic Investigation of the Interactions of RAC1, a Target in Cancer and Immune Diseases, with TIPE2 and PAK1 Proteins
HACI ASLAN ONUR İŞCİL
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Biyofizikİstanbul Medeniyet ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SALİHA ECE ACUNER ZORLUUYSAL
- Sistemik inflamasyonun sıçan hipokampüsünde meydana getirdiği değişikliklerin moleküler düzeyde incelenmesi
The investigation of the changes of systemic inflammation on rat brain hippocampus at molecular level
YILDIRAY KAYA
- Protein intrinsic normal modes are correlated with pre-existing equilibrium conformer populations
Proteinin içsel normal modları ve farklı protein konformasyonları arasındaki ilişki
BEYTULLAH ÖZGÜR
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKoç ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEM KESKİN
PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY
