Structural dynamics of proteins in functional control
İşlevsel kontrolde proteinlerin yapısal dinamiği
- Tez No: 609457
- Danışmanlar: PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU, DR. ÖĞR. ÜYESİ SALİHA ECE ÖZBABACAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya Mühendisliği, Mühendislik Bilimleri, Chemical Engineering, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Protenlerin konformasyon topluluklarının manip¨ulasyonu, rasyonel ila¸c tasarımı stratejilerinin geli¸stirilmesini sa˘glayan bilinen bir olgudur. Yeni bir katkı olarak, bu tezin amacı konformasyon topluluklarını kontrol edecek ve de˘gi¸stirecek ¨onemli b¨olgelerin mekanik olarak tanımlanarak pert¨urbe edilmeleri ve bu perturbasyonların olası geri kazanım etkilerinin ara¸stırılarak alosterik ba˘glanma b¨olgelerinin ke¸sfedilmesidir. Ras ile ili¸skili C3 botulinum toksin substratı 1 (Rac1) sinyal yolaklarındaki ¨onemli d¨uzenleyici rolleri ile bilinmektedir ve sıcak nokta (hot spot) mutasyonları nedeniyle ortaya ¸cıkan normal olmayan Rac1 aktivitesi, melanoma ile ilintili P29S mutasyonundaki gibi, kanser geli¸simini destekler. Rac1 ve P29S, mutasyonlar sebebiyle olu¸san konformasyonel sapmaların dinamik mekanizmasının ara¸stırılması ve b¨oylece baskılayıcı mutasyonları taklit edebilen ila¸cların tasarlanarak onkojenik mutasyonlarının etkilerinin giderilmesi amacıyla ¨ornek durumlar olarak se¸cilmi¸slerdir. Mekanik olarak bilgi verici b¨olgelerde ya da bu b¨olgelere yakın olan kurtarıcı pozisyonların protein i¸slevini etkileyen dinamikleri de˘gi¸stirme kapasitleri oldu˘gu varsayılmı¸stır. Pert¨urbasyon olarak in siliko mutasyonlar P29S mutantının mente¸se b¨olgelerine uygulanmı¸stır ve bunların dinamik tepkilere etkileri Molek¨uler Dinamik (MD) sim¨ulasyonları ile ara¸stırılmı¸stır. Sonu¸clara g¨ore, do˘gal yapı ve P29S mutant yapı, Mg2+ koordinasyonunu sa˘glayan rezid¨ulerin konformasyonlarına g¨ore de˘gi¸sen alt durumlardan meydana gelmektedir. P29S mutant yapısındaki i¸slevsel b¨olgelerdeki de˘gi¸sen dinamikler, a¸sa˘gı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile etkile¸simi arttırırken muhtemelen yukarı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile olan etkile¸simleri azaltarak hızlı d¨ong¨u ¨ozelli˘ginin kazanılmasında ¨onemlidir. C6A, L19A, T75A ve E148A mutasyonları GTP ve yukarı/a¸sa˘gı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile ba˘glanan rezid¨ulerin dinamik ¨ozelliklerini d¨uzeltmeye ba¸sladıklarından dolayı kurtarıcı mutasyonlar olabilirler.
Özet (Çeviri)
Manipulation of protein conformational ensembles are well-known phenomenon yielding the development of rational drug design strategies. As a novel contribution, the aim of this thesis is to mechanistically identify and perturb the key sites that would control and modify the ensemble of conformations and to investigate the possible recovery e ects of these perturbations which could result in nding allosteric binding sites. Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1) has been known for important regulatory roles in signaling pathways, and abnormal activity of Rac1 due to hot spot mutations promotes cancer progression, such as P29S mutation which involves in melanoma. For the purpose of exploring the dynamic mechanism of the conformational shift due to mutations so that drugs mimicking suppressor mutations might be designed to rescue the e ect of the oncogenic mutations, Rac1 and P29S was chosen as exemplary cases. The rescue positions at/in close vicinity to the mechanistically informative regions are hypothesized to have the capacity to alter the dynamics related to protein's function. In silico mutations are introduced as perturbations to the hinge residues of P29S mutant, and their dynamic response e ects are analyzed by Molecular Dynamics (MD) simulations. The results indicate wild type and P29S mutant are consisted of substates that are distinguished by the conformations of the residues that maintain Mg2+ coordination. Moreover, altered dynamics of functional regions in P29S mutant are important in adopting fast cycling property by increasing the binding a nity towards downstream e ectors along with the possible decreased binding ability to upstream e ectors. Lastly, C6A, L19A, T75A and E148A mutations could be rescue mutations as they begin to restore the dynamic behavior of GTP and upstream/downstream e ector binding residues.
Benzer Tezler
- Kanser ve bağışıklık hastalıklarında hedef olan TIPE2 and PAK1 ve pak1 proteinleriyle olan etkileşimlerinin moleküler seviyede ve dinamik olarak incelenmesi
Molecular and Dynamic Investigation of the Interactions of RAC1, a Target in Cancer and Immune Diseases, with TIPE2 and PAK1 Proteins
HACI ASLAN ONUR İŞCİL
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Biyolojiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SALİHA ECE ACUNER ZORLUUYSAL
- Structural dynamics of protein-tyrosine phosphatase PTP1B
Protein-tirozin fosfataz PTP1B enziminin yapısal dinamiği
ALPEREN ÇAĞATAY SERDAROĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. A. NEVRA ÖZER
- Yağ asidi metabolizmasında görevli proteinlerin FoxO3a ile etkileşiminin in silico yöntemlerle incelenmesi
Examining the interaction of the fatty acid metabolism proteins with the FoxO3a by using in silico methods
İLKE SARAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Bilim ve Teknolojiİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ PELİN ÖZFİLİZ KILBAŞ
- RAD23 homolog a proteninin 26s proteozomu bağlantılı proteolitik yıkımdaki rolünü moleküler dinamik kullanılarak modellenmesi
Modeling the role of RAD23 homolog a protein in 26S proteasome-associated proteolytic degradation using molecular dynamics
DEVRAN KARAGÖZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERRUH ÖZCAN
- Investigation of the therapeutic effect of sodium butyrate in Caco2 colon cancer cell line by using ATR-FTIR spectroscopy
Sodyum büteratın CAco2 kolon kanseri hücreleri üzerinde terapatik etkisinin ATR-FTIR spektroskopisi kullanılarak incelenmesi
BUKET ÇELİK
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyofizikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMikro ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. ALPAN BEK
DR. NİHAL ŞİMŞEK ÖZEK