Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılmak üzere oral yolla uygulanacak protein/peptit içeren kendiliğinden emülsifiye olan nanoformülasyonunun geliştirilmesi, ın vitro/ın vivo değerlendirilmesi
Development of oral self emulsifying nanoformulation containing protein / peptite for type 2 diabetes treatment, in vitro / in vivo evaluation
- Tez No: 616087
- Danışmanlar: PROF. DR. FATMA NEVİN ÇELEBİ, DOÇ. DR. YEŞİM AKTAŞ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 236
Özet
Tez çalışmamızın temel amacı; tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan peptit yapılı bir molekül olan exendin-4'ün oral yoldan uygulanmak üzere kendiliğinden nanoemülsifiye olan sistemlerinin (SNEDDS) geliştirilmesi ve karakterizasyonunun incelenmesi, in vitro/in vivo olarak değerlendirilmesidir. Önformülasyon çalışmaları sonucunda en uygun formülasyon %15 etil oleat, %42,5 Cremophor EL®, %21,25 Labrasol®: %21,25 propilen glikol içeren exendin-4 yüklü H5 formülasyonu olarak belirlenmiştir. Exendin-4 yüklü H5 formülasyonunun 50 mL bidistile su ile seyreltilmesi sonucu damlacık büyüklüğü 24,28±0,43 nm, polidispersite indeksi 0,17 ± 0,01, zeta potansiyeli -1,28±3,61 mV, viskozitesi 79,60±3,30 m.Pas, pH'sı 5,40±0,00, türbiditesi 6,37±0,00 ve yükleme etkinliği %88,25±0,00 bulunmuştur. Uzun süreli stabilite çalışmaları sonucunda exendin-4 yüklü SNEDDS ve enzim inhibitörü olarak ilave edilen exendin-4/kimostatin yüklü SNEDDS'lerin damlacık büyüklüğü ve polidispersite indeksi sonuçlarında anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir (p>0.05). In vitro salım çalışmaları sonucunda exendin-4 yüklü H5 SNEDDS'lerde pH 6,8'de 2. saatin sonunda yığılmalı salınan exendin-4 %73,79 bulunmuştur. Lipoliz çalışmaları sonuçlarına göre açlık ve tokluk koşullarında formülasyonlarda kullanılan etil oleatın yavaş sindirildiği bulunmuştur. Caco-2 hücreleriyle yapılan sitotoksisite ve intestinal permeabilite çalışması sonucunda, exendin-4 yüklü SNEDDS ve exendin-4/kimostatin yüklü SNEDDS'lerin Caco-2 hücrelerine sitotoksik etki göstermediği ve exendin-4'ün Caco-2 hücrelerinden permeabilitesini artırdığı bulunmuştur. In vivo çalışmalarda exendin-4 ve exendin-4/kimostatin içeren SNEDDS'lerle, Byetta® (sc)'ya yakın bir farmakodinamik cevap elde edildiği, formülasyona kimostatinin ilavesinin exendin-4'ü enzimatik parçalanmaya karşı koruyarak kan glikoz seviyesinde daha fazla bir düşüşe neden olduğu bulunmuştur. Sonuç olarak, in vitro/in vivo çalışmalar sonucunda peptit/proteinlerin oral biyoyararlanımını artırmada SNEDDS formülasyonlarının ve enzim inhibitörleriyle kombinasyon halinde kullanımlarının ümit verici olduğu düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
The aim of thesis is to development and characterization of self nanoemulsifying system for oral administration of exendin-4 which is a peptide molecule used in the treatment of type 2 diabetes, and evaluation in vitro / in vivo. As a result of the preformulation studies, the most suitable formulation was determined as exendin-4 loaded H5 formulation containing 15% ethyl oleate, 42.5% Cremophor EL®, 21.25% Labrasol®: 21.25% propylene glycol. The droplet size was found 24,28 ± 0,43 nm, polydispersity index was found 0,17 ± 0,01, zeta potential was found -1,28 ± 3,61 mV, viscosity was found 79,60 ± 3.30 m.Pas, pH was found 5.40 ± 0.00, turbidity was found 6.37 ± 0.00 and encapsulation efficiency was found 88.25 ± 0.00% for exendin-4 loaded H5 formulation as a result of dilution of with 50 mL bidistile water. In long-term stability studies, no significant differences were found in droplet size and polydispersity index results for exendin-4 and exendin-4/ enzyme inhibitor chymostatin loaded SNEDDS (p>0.05). As a result of the in vitro release studies, the cumulative release of exendin-4 at pH 6.8 was found to be 73.79% at the end of the 2nd hour for exendin-4 loaded H5 SNEDDS. According to the results of lipolysis studies, ethyl oleate used in formulations was found to be digested slowly in fasted and fed conditions. As a result of the study of cytotoxicity and intestinal permeability with Caco-2 cells, it was found that exendin-4 and exendin-4/chymostatin loaded SNEDDS did not show cytotoxic effect on Caco-2 cells and increased permeability of exendin-4 across Caco-2 cells. In vivo studies, it was found that pharmacodynamic response was obtained close to Byetta® (sc) with SNEDDS containing exendin-4 and exendin-4/chymostatin. The addition of chymostatin to the formulation provided further decrease in blood glucose level by protecting exendin-4 against enzymatic degradation. In conclusion, SNEDDS formulations and their use in combination with enzyme inhibitors are thought to be promising in increasing the oral bioavailability of peptide/proteins as a result of in vitro/in vivo studies.
Benzer Tezler
- Fruktoz aracılıklı metabolik sendrom modelinde kuersetin uygulaması ve egzersizin etkisi
The application of quercetin and the effect of exercise in fructose intermittent metabolic syndrome model
FATMANUR ER
- Curcuminoids: Analytical chemistry, biochemistry, and potential applications
Kurkuminoidler: Analitik kimya, biyokimya ve potansiyel uygulamaları
ZEYNEP KALAYCIOĞLU
Doktora
İngilizce
2020
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA BEDİA BERKER
- Tip 2 diyabetli hastalarda SGLT 2 inhibitörü kullanımının polisitemi ile ilişkisi ve tromboembolik olay gelişim oranlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi
The relationship between SGLT 2 inhibitor use and polycythemia in patients with type 2 diabetes and retrospective evaluation of the rates of thromboembolic events
ELİF DANIŞMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA KEMAL KILIÇ
- Baş ve boyun kanser hücrelerinin hipoksik mikroçevresinde HIF-1a ile ilişkili mitokondriyal glukoz metabolizmasının rolünün incelenmesi
Investigation of the role of mitochondrial glucose metabolism related with HIF-1a in the hypoxic microenvironment of head and neck cancer cells
ŞENİZ İNANÇ SÜRER
- Postmenapozal tip 2 diyabetli hastalarda roziglitazone ve metformin kullanımının kemik metobolizması üzerine etkisi
Effect of roziglitazone and metformin on bone metabolism of postmenapozal type 2 diabetes patients
AHMET ÖZGÜR KÖYLÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıHarran Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. TEVFİK SABUNCU