Siklosporinin yeni oral nanoformülasyonunun geliştirilmesi ve in vitro/in vivo değerlendirilmesi
Development and in vitro/in vivo evaluation of cyclosporine new oral nanoformulation
- Tez No: 624341
- Danışmanlar: PROF. DR. FATMA NEVİN ÇELEBİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 469
Özet
Bu tezin amacı organ nakli sonrasında immunsupresan olarak kullanılan düşük çözünürlüğe sahip siklosporin A (CsA)'nın oral yoldan uygulanmak üzere nanosüspansiyon formülasyonunun geliştirilmesi ve in vitro/ in vivo değerlendirilmesidir. Formülasyondaki stabilizanlar yüksek basınçlı homojenizasyon (HPH) yöntemi ile belirlenmiş ve nanosüspansiyonlar HPH ve ıslak öğütme (WM) yöntemiyle hazırlanmıştır. Formülasyon ve işlem parametreleri deneysel tasarımlama (DoE) yaklaşımıyla incelenmiştir. HPH yöntemiyle hazırlanan CsA:HPMC:SDS (HPH-SDS) ve CsA:HPMC:Soluplus® (HPH-Soluplus®) ve WM yöntemiyle hazırlanan CsA:HPMC:SDS (WM) nanosüspansiyonu liyofilize edilmiştir ve karakterizasyon çalışmaları (partikül büyüklüğü, partikül büyüklüğü dağılımı, zeta potansiyel, çözünürlük ve çözünme) çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca kısa ve uzun süreli stabilite, DSC, XRD, FTIR ve SEM analizleri yapılmıştır. CsA nanosüspansiyonlarında partikül büyüklükleri 500-600 nm, partikül büyüklüğü dağılımları 0,2-0,5 ve zeta potansiyelleri -11- -40 mV bulunmuştur. CsA'nın sudaki çözünürlüğü kaba toza göre HPH-SDS nanokristallerinde 1,9 kat, HPH-Soluplus® nanokristallerinde 2,1 kat ve WM nanokristallerinde 4,5 kat artmıştır. Dört farklı ortamda (%0,5 SLS içeren 0,1 N HCl, 0,1 N HCl, FaSSIF ve FeSSIF) yapılan çözünme çalışmalarında WM formülasyonunun kaba toza göre daha yüksek ve ticari ürüne benzer (FeSSIF ortamında yüksek) çözünme profili gösterdiği bulunmuştur. Karakterizasyon çalışmaları, çözünürlük ve çözünme çalışmaları sonunda WM nanosüspansiyonları ile Caco-2 hücre kültürü, in vivo farmakokinetik ve biyoyararlanım çalışmaları, immünoloji, biyokimya ve histopatoloji çalışmaları yürütülmüştür. Caco-2 hücrelerinde permeabilitede; WM nanosüspansiyonları kaba toza göre 5 kat, ticari ürüne göre 1,5 kat artış göstermiştir. İmmünolojik çalışmalarda nanosüspansiyonda CD4+/CD8+ oranı 2'ye yakın ve kabul edilebilir değerde bulunmuştur. Biyokimyasal, immünolojik ve histopatolojik çalışmalar sonunda geliştirilen nanosüspansiyonlarda nefrotoksisite oluşmamıştır. CsA nanosüspansiyonları başarıyla geliştirilmiş, CsA'nın çözünürlüğü ve çözünmesi artırılmış, nefrotoksisite görülmemiştir.
Özet (Çeviri)
The aim of this thesis is to develop a nanosuspension formulation and to evaluate in vitro/in vivo for oral administration of cyclosporine A (CsA) which has low solubility and is used as immunosuppressant after organ transplantation. Stabilizers in the formulation were determined by high pressure homogenization (HPH) and nanosuspensions were prepared by HPH and wet milling (WM) method. Formulation and process parameters were examined with experimental design (DoE) approach. CsA:HPMC:SDS (HPH-SDS) and CsA:HPMC:Soluplus® (HPH-Soluplus®) prepared by HPH method and CsA:HPMC:SDS (WM) prepared by WM method were lyophilized and characterization studies (particle size, particle size distribution, zeta potential, solubility and dissolution) were performed. In addition, short and long term stability, DSC, XRD, FTIR and SEM analysis were performed. In CsA nanosuspensions, particle sizes were 500-600 nm, particle size distributions were 0.2-0.5 and zeta potentials were -11- -40 mV. The solubility of CsA in water increased 1.9 times in HPH-SDS nanocrystals, 2.1 times in HPH-Soluplus® nanocrystals and 4.5 times in WM nanocrystals compared to coarse CsA powder. In the dissolution studies conducted in four different media (0,1 N HCl containing 0,5% SLS, 0.1 N HCl, FaSSIF and FeSSIF), it was found that WM formulation showed higher dissolution profile than coarse powder and similar to commercial product (high in FeSSIF medium). Caco-2 cell culture, in vivo pharmacokinetics and bioavailability studies, immunology, biochemistry and histopathology studies were conducted with WM nanosuspensions at the end of characterization studies, solubility and dissolution studies. Permeability in Caco-2 cells; WM nanosuspensions increased 5-fold higher than coarse powder and 1.5-fold higher than commercial product.In immunological studies, CD4+/ CD8+ ratio in nanosuspension was found to be close to 2 and acceptable. Nephrotoxicity did not occur in nanosuspensions developed at the end of biochemical, immunological and histopathological studies.CsA nanosuspensions were successfully developed, solubility and solubility of CsA was increased and nephrotoxicity was not observed.
Benzer Tezler
- Siklosporin A içeren mikroemülsiyon formülasyonunun geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi
The development and in vitro evaluation of cyclosporin a contained microemulsion
E. DİLEK HÜNER
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. YASEMİN YAZAN
- Siklosporin A'nın kobaylarda hepatobiliyer sistem üzerine akut etkileri ve bu etkilerde endotelinin rolü
The Acute effects of cyclosporin A on the hepatobiliary system of guinea pigs and the involvement of endothelin in these effects
Ş. REMZİ ERDEM
Doktora
Türkçe
2000
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmakoloji Bilim Dalı
PROF. DR. MERAL TUNCER
- Beyaz sıçanlara farklı farmasotik form ve kombinasyonlarda verilen Siklosporin-A'nın böbrek korteksi üzerine etkilerinin ışık ve elektron mikroskopik düzeylerde incelenmesi
Light and electron microscopic examination of the effects of different pharmaceutical forms and combinations of Cyclosporin-A on renal cortex of the sprague-dawley rats
RANAN GÜLHAN AKTAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1998
MorfolojiTrakya ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MÜBERRA UYGUN
- Pediatrik ve adolesan yaş grubundaki psoriasis hastalarında sosyodemografik, klinik özellikler ve komorbiditeler
Sociodemographic, clinical features and comorbidities in pediatric andadolescent psoriasis patients
MEHMET FATİH ATAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
DermatolojiAnkara ÜniversitesiDeri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİHAL KUNDAKCI
- The role of oxidative stress factors in the pathophysiology of Ocular Rosacea, analysis of tears and other materials
Oküler Rosacea patofizyolojisinde oksidatif stres faktörlerinin rolü, gözyaşı ve diğer materyallerin analizi
NİLÜFER YEŞİLIRMAK
Doktora
İngilizce
2023
BiyokimyaGazi ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESLİHAN BUKAN
PROF. DR. JEAN-LOUIS BOURGES