Prediction of prognosis and chemosensitivity in breast cancer
Meme kanserinde prognoz ve kimyasal duyarlılık tahmini
- Tez No: 635359
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ALİ OSMAY GÜRE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Moleküler Tıp, Biology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 203
Özet
Meme kanseri kadınlarda görülen en yüksek hastalık ve ölüm oranına sahip kanser tipi olup, bu durumun başlıca sebepleri tümör-içi ve tümörler arası moleküler heterojenitedir. Kök hücre özellikleri, epitel-mezenkimal geçiş (EMT) ve hastalara verilen tedaviler bu heterojeniteye sebep olabilen etkenlerdir. Bu üç biyolojik süreç birbirleriyle yüksek oranda ilişkililerdir. Bilinen geleneksel tedavi yöntemleri, hastalara uygulandığında, epitelden mezenkimal fenotipe geçişe neden olmaktadır. Uygulama öncelikle kök hücre olmayan hücreleri hedef aldığından dolayı, kök hücreleri hayatta kalmakta ve daha sonrasında hastalığın nüksetmesine neden olabilmektedirler. Yukarıda verilen hipotezlerin geçerliliklerini görmek adına, bu çalışmada meme kanseri hastalarını kök hücre/mezenkimal ve kök hücre olmayan/epitel fenotipler olarak ayırabilecek belirteçlerin tanımlanmasını amaçladık. Kanser kök hücresi/ kanser kök hücresi olmayan fenotipler şeklinde tanımlanan ve 15 genden oluşan bir gen listesi oluşturulmuştur (CNCL). Bu listenin, tümörleri kök hücre ve/veya EMT özellikli fenotipler olarak sınıflandırabildiği, ve aynı zamanda tümör hücrelerini paklitaksel ve doksorubisin gibi geleneksel ilaç uygulamalarına karşı gösterdikleri göreceli hassasiyetler ölçütünde ayırt edebildiği görülmüştür. Hücre hatları kök hücre/mezenkimal (CS/M) ve kök hücre olmayan/epitel (NS/E) fenotiplere göre sınıflandırıldığında, sırasıyla Lapatinib'in NS/E hücreleri üzerinde ve Midostaurin'in CS/M hücreleri üzerinde spesifik büyüme inhibisyonu sağladıklarını bulguladık. Şaşırtıcı bir şekilde, CNCL'in prognoz ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkisi sadece Paklitaksel temelli neo-adjuvant tedavisi alan hastalar için geçerliyken, geriye kalan birçok meme kanseri kohortu CNCL ile prognoz edilememiştir. Bu tezin üçüncü amacında da değinildiği üzere, bu durumun ilgili tümörlerin dinamik plastisitelerinden kaynaklandığına inanıyoruz. İkincil olarak, paklitaksel, sisplatin ve doksorubisin ilaçları ile tedavi gören hastaların tedavi yanıtılarının tahmin edilmesine yarayabilecek kemoterapi biyobelirteçlerinin tespitleri hedeflenmiştir. Meme kanseri hücre hatlarında bu doğrultuda seçtiğimiz belirteçler kullanılarak, yapılan doğrusal regresyon (linear regression) analizi ile ilaçların IC50 değerlerini 2 genin ifadesine bağlı olarak tahmin edebilen bir sitotoksisite tahmin modeli oluşturulmuştur. doksorubisin ve cisplatin için 2 model, paklitaksel için ise 3 model seçilmiştir. Modellerin tamamı in siliko ve in vitro olarak doğrulanmıştır. Üçüncü olarak meme kanseri plastisitesinin tedavi sonrası ve tümör metastazı gerçekleşmesi durumlarında değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Tedavi ve metastaz sonrası bazı meme tümörlerinin klinik alt türlerini değiştirmelerinin yanı sıra moleküler alt türlerini de değiştirebildikleri gösterilmiştir. Rutin pratikte meme kanseri tedavisi meme kanseri alt türlerine göre yönlendirildiğinden, tedavi kararlarındaki değişiklikler için kritik öneme sahip olabilecek alt tür geçişlerinin tespiti bir hayli önem arz etmektedir. Ek olarak, yüksek sayıda hasta kohortu kullanılarak metastatik biyobelirteçler de tanımlanmıştır. Son olarak, çalışmamızda CNCL gen listesinin genel sağkalım ve metastazsız sağkalım açısından prognoztik bir önemi olmadığı görüldüğünden, benzer bir çalışma melanom için tekrarlanmıştır. Melanin A (MLANA) ve Inhibin (INHBA) genleri invazif/proliferatif, kök hücre/kök hücre olmayan ve mezenkimal/epitel fenotipler için belirteç olarak kullanılmıştır. Melanom hastalarında epitel, proliferatif ve kök hücre olmayan fenotip biyobelirteci INHBA'nin yüksek ifadesi kötü prognoz ile ilişkili iken, mezenkimal, invazif ve kök hücre fenotipi belirteci olan MLANA'in yüksek ifadesi iyi prognoz ile ilişki göstermiştir. Bu sebepten dolayı, melanomdaki bulgularımız meme kanserinde elde ettiğimiz sonuçları desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Breast cancer (BC) is responsible for the highest mortality and morbidity out of all the cancers in women which is primarily due to both inter and intra-tumoral molecular heterogeneity. This heterogeneity arises from stemness, epithelial to mesenchymal transition and the type of treatment given to patients. These three biological processes are highly related with each other. Traditional therapy when given to breast cancer patients generally results in the transition of epithelial cells to mesenchymal phenotype. Because treatment targets primarily non-stem cells, it can leave stem cells alive which can later result in a relapse of cancer. In this study we aimed to identify such markers that could classify breast cancer patients into stem/mesenchymal or non-stem/epithelial like phenotypes, to determine how generalized the above stated hypotheses are. We developed a gene list of 15 genes we term as CSC/non-CSC gene list (CNCL) which classifies tumors into stemness and/or EMT based phenotypes and can also classify tumor cells based on their relative sensitivity to treatment with traditional therapeutics such as paclitaxel and doxorubicin. When classified into stem/mesenchymal (CS/M) and non-stem/epithelial (NS/E) phenotypes, we showed that Lapatinib and Midostaurin have a specific growth inhibitory effects on NS/E cells, and CS/M cells, respectively. Surprisingly the CNCL showed prognostic significance only for patients who were treated with paclitaxel in neo-adjuvant setting, while it could not prognosticate most other BC cohorts. We argue that this is due to the dynamic plasticity of these tumors, as studied within the third aim of this thesis. Secondly, we aimed to identify chemotherapy biomarkers for paclitaxel, cisplatin and doxorubicin to stratify patients in groups that will or will not benefit from these drugs. Using biomarkers, we selected for this purpose, we performed linear regression analysis using breast cancer cell lines to generate cytotoxicity prediction models which can predict IC50 values for these drugs, based on the expression of two genes in each model. Two models were selected for doxorubicin and cisplatin, and three models were selected for paclitaxel. All models were validated both in silico and in vitro. Thirdly, we aimed to evaluate breast cancer plasticity that occurs upon treatment or when a tumor metastasizes. We noted that some breast tumors not only switch their clinical subtype but also change their molecular subtype upon treatment or metastasis. As breast cancer patient treatment in the routine practice is routed based on breast cancer subtype, it is very important to identify the subtype switches which can be critical for changes in treatment decisions. Additionally, we also identified metastatic biomarkers using large number of cohorts. Lastly, as CNCL genes did not show any prognostic importance in terms of both overall survival and metastasis free survival, we checked if the same is true for melanoma. We used Melanin A (MLANA) and Inhibin (INHBA) genes as the markers for invasive/proliferative, stem/non-stem and mesenchymal/epithelial phenotypes. High INHBA expression, which is epithelial, proliferative and non-stem phenotype biomarker, was associated with poor survival and high MLANA expression, which is mesenchymal, invasive and stem phenotype marker, was associated with good prognosis in melanoma patients. Therefore, these findings in melanoma supported our results in breast cancer.
Benzer Tezler
- Meme kanserinde serum telomeraz aktivitesi ve kemoterapi direncinin belirlenmesinde ve hastalık prognozundaki rolü
Serum telomerase activity in breast cancer and it's prognostic value and role in determining chemotherapy resistance
ŞULE TEMİZKAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2003
OnkolojiAnkara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. HAKAN AKBULUT
- Prediction of prognosis and chemosensitivity in gastrointestinal cancers
Gastrointestinal kanserlerde prognoz ve tedavi cevabı tahmini
SEÇİL DEMİRKOL
Doktora
İngilizce
2017
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Hodgkin dışı lenfoma hastalarında pozitron emisyon tomografisinden hesaplanan indekslerin kemoterapi cevabını belirlemedeki yeri
The role of index values obtained from positron emission tomography for predicting prognosis in patients with Non-Hodgkins lymphomas
BURCU DİRLİK SERİM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
HematolojiTrakya ÜniversitesiDahili Tıp Bilimleri Bölümü
PROF. DR. GÜLAY DURMUŞ ALTUN
- Lenfomalı hastalarda kemosensitivitenin belirlenmesinde F-18 FDG PET/CT'nin rolü
Role of FDG PET/CT in determination of the chemosensitivity of lymphoma patients
BURAK AKÇAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
HematolojiEskişehir Osmangazi ÜniversitesiNükleer Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKNUR AK SİVRİKOZ
- Hodgkin lenfoma tanılı hastalarda bazal PET/BT görüntülemeden elde edilen volümetrik parametrelerin interim PET/BT ile belirlenen kemosenstivite ve prognostik verilerle ilişkisi
The relationship of volumetric parameters obtained from basal PET/CT imaging in patients diagnosed with hodgkin lymphoma, with prognostic data and chemosensitivity determined by interim PET/CT
CEREN SEZGİN ARIKBAŞI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Radyoloji ve Nükleer TıpManisa Celal Bayar ÜniversitesiNükleer Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDRİYE ELVAN BİLGİN