Prediction of prognosis and chemosensitivity in gastrointestinal cancers
Gastrointestinal kanserlerde prognoz ve tedavi cevabı tahmini
- Tez No: 486736
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Onkoloji, Biology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 198
Özet
Kolon ve mide kanserleri en kötü sağkalım görülen üçüncü ve beşinci kanser türleridir. Her iki kanserde de cerrahi rezeksiyon temel tedavi seçeneği olarak sunulmakta ve kuratif olabilmektedir. Ancak operasyon sonrası adjuvan kemoterapi ihtiyacı olup olmadığı kararı, özellikle evre 2 hastalar için önem arz etmektedir. Zira kemoterapi alan hastalardan bir kısmının prognozunda anlamlı bir iyileşme gözlenememektedir. Rekurans riski yüksek hastaları tahmin etmek amacıyla klinik risk faktörleri değerlendirilmektedir, ancak bu yaklaşım henüz standart bir uygulama haline getirilememiştir. Bu sebepten, bu tezde ilk amacım daha önce laboratuarımızda keşfi yapılmış olan iki özgün mRNA temelli biyobelirteci, ULBP2 ve SEMA5A, ex vivo doğrulamak ve en iyi stratifikasyon metodunu kullanarak kolon kanseri hastalarını farklı prognoz gösteren gruplara ayırabilecek bir genetik test oluşturmaktı. Bu genlerin ifadeleri temelli oluşturduğum 3-gruplu bir prognostik imzanın (SU-GIB) kanser spesifik, hastalıksız ve genel sağkalım ile klinik karıştırıcı faktörlerden bağımsız olarak ilişkili olduğunu gösterdim. Bu prognostik ayrımın biyolojik temellerini anlayabilmek için yaptığımız in siliko çalışmalar ile kötü prognozlu hastaların tümörlerinde proinflammatuar sitokinlerin ifadesinin arttığını ve daha mezenkimal bir profil sergilediklerini gösterdim. İyi prognozlu hastalarin tümörlerinin ise daha epitel bir profil gösterdiğini, ve EGFR ve Shc proteinlerinde de artmış fosforilasyon bulundurduklarını gözlemledim. Geniş ölçekli ilaç hassasiyet veri tabanlarının kullanarak yaptığım analizler ise 'Kötü' SU-GIB imzasına sahip kolon kanserli hücrelerin ikili bir PI3K-MTOR inhibitörü olan BEZ235'e daha hassas olduğunu gösterdi. Bu tezdeki ikinci amacım mide kanserinde prognoztik ve moleküler grupları tanımlamak ve her alt-grubun kendine özel biyolojisini karakterize etmekti. Kullanıma açık mikroarray verisetlerine uyguladığımız yönlendirilmemiş yaklaşım ile ECM, EMT, proliferasyon ve hücre döngüsü ile alakalı farlılıklar içeren 3 biyolojik grup tanımladım. Buna ek olarak, bu moleküler gruplar ile alakalı ve bilinen patolojik alt-grupları (difüz ve intestinal) da ayırabilen prognoztik gruplar tanımladım. Çalışmalarımda EMT'nin iki gastrointestinal kanser türünde de moleküler ve prognoztik tiplemeyle alakalı olan önemli bir parametre olduğu sonucuna vardım. Burdan yola çıkarak, epitel ve mezenkimal kanser hücreleri üzerinde seçici etkisi olabilecek bileşikleri bulmak amacıyla büyük ölçekli ilaç sitotoksisite verisetleri ile çalıştım. EGFR inhibitörlerinin epitel kanser hücreleri üzerinde, doku tipinden bağımsız ve istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha etkili olduğunu gösterdim. Gelecekteki çalışma planlarımız dahilinde; SU-GIB'nin büyük ölçekli doğrulanması, mide kanseri prognoztik imzasının ex vivo doğrulanması ve EGFR inhibitörlerinin epitel kanser hücreleri üzerinde MET indükleyen bileşiklerle kombine edilerek çalışılması yer almaktadır.
Özet (Çeviri)
Colon and gastric cancers are the third and fifth cancer types with the poorest survival. Surgery is considered the primary treatment option, which can be curative. However the decision as to whether chemotherapy administration after surgery is needed, is critical for especially stage 2 colon cancer; since a group of patients who receive chemotherapy do not have significantly improved clinical outcome. For this purpose, clinical risk factors are currently evaluated to determine patients with a high risk of progression. However this is not standardized by guidelines yet. Therefore, in this thesis my first aim was to ex vivo validate two novel independent mRNA based biomarkers, ULBP2 and SEMA5A, which have been previously identified in our lab, and to generate a prognostic signature which could stratify colon cancer patients with differential prognostic profiles using the best stratification method. I showed that a 3-group prognostic signature, SU-GIB, based on expression of these two genes is associated with cancer-specific, disease-free, and overall survival independent of clinical confounding factors in colon cancer. I performed in silico analysis in order to understand the biological details of the prognostic distinction, and revealed that patients with poorer prognosis show higher expression of pro-inflammatory cytokines and a more mesenchymal profile. Patients with better clinical outcome exhibit a more epithelial profile with higher levels of phosphorylated EGFR and Shc proteins. Analysis of high-throughput drug cytotoxicity databases also showed that colon cancer cell lines with 'Bad' SU-GIB signature are more sensitive to a dual PI3K-MTOR inhibitor, BEZ235. In this thesis, my second goal was to define prognostic and molecular sub-groups for gastric cancer and characterize the specific biology of each sub-group. Utilizing an unsupervised approach on publicly available microarray data, I identified 3 biological groups, which harbor differential characteristics related to ECM involvement, EMT, proliferation and cell cycle. Moreover I identified distinct prognostic groups which are related to this molecular classification which can further stratify patients with known pathologic subtypes (diffuse and intestinal). I found that EMT was an important parameter for molecular and prognostic classifications for both types of cancers. I therefore, studied high-throughput drug cytotoxicity databases in order to identify selective compounds with selective growth inhibition on epithelial or mesenchymal cancer cells. I identified EGFR inhibitors as being significantly more effective on epithelial cancer cells regardless of the tissue type. My future plans include the large scale validation of SU-GIB, ex vivo validation of the gastric prognostic signature, and in vitro studies that would demonstrate effectivity of EGFR inhibitors on epithelial cancer cells and combination of EGFR inhibitors with MET inducers.
Benzer Tezler
- Prediction of prognosis and chemosensitivity in breast cancer
Meme kanserinde prognoz ve kimyasal duyarlılık tahmini
MUHAMMAD WAQAS AKBAR
Doktora
İngilizce
2020
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ALİ OSMAY GÜRE
- Meme kanserinde serum telomeraz aktivitesi ve kemoterapi direncinin belirlenmesinde ve hastalık prognozundaki rolü
Serum telomerase activity in breast cancer and it's prognostic value and role in determining chemotherapy resistance
ŞULE TEMİZKAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2003
OnkolojiAnkara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. HAKAN AKBULUT
- Hodgkin dışı lenfoma hastalarında pozitron emisyon tomografisinden hesaplanan indekslerin kemoterapi cevabını belirlemedeki yeri
The role of index values obtained from positron emission tomography for predicting prognosis in patients with Non-Hodgkins lymphomas
BURCU DİRLİK SERİM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
HematolojiTrakya ÜniversitesiDahili Tıp Bilimleri Bölümü
PROF. DR. GÜLAY DURMUŞ ALTUN
- Lenfomalı hastalarda kemosensitivitenin belirlenmesinde F-18 FDG PET/CT'nin rolü
Role of FDG PET/CT in determination of the chemosensitivity of lymphoma patients
BURAK AKÇAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
HematolojiEskişehir Osmangazi ÜniversitesiNükleer Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKNUR AK SİVRİKOZ
- Hodgkin lenfoma tanılı hastalarda bazal PET/BT görüntülemeden elde edilen volümetrik parametrelerin interim PET/BT ile belirlenen kemosenstivite ve prognostik verilerle ilişkisi
The relationship of volumetric parameters obtained from basal PET/CT imaging in patients diagnosed with hodgkin lymphoma, with prognostic data and chemosensitivity determined by interim PET/CT
CEREN SEZGİN ARIKBAŞI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Radyoloji ve Nükleer TıpManisa Celal Bayar ÜniversitesiNükleer Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDRİYE ELVAN BİLGİN