Molecular docking study on the DNA binding domain of master regulator of the mammalian HSR protein
Baş düzenleyici memeli HSR proteininin DNA bağlanma bölgesi üzerine moleküler kenetleme çalışması
- Tez No: 637082
- Danışmanlar: PROF. DR. NURCAN TÜZÜN, PROF. DR. FETHİYE AYLİN SUNGUR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 92
Özet
Isı şok faktörü 1 (HSF1), kanser hücrelerinde ısı şok tepkisinin (HSR) bir ana düzenleyicisidir ve stres koşulları ile aktif olan transkripsiyon faktörlerinin ailesinin bir üyesi olarak tanımlanmıştır. Stres üzerine HSF1, yanlış katlanmış proteinlerin hücre fonksiyonları için yeniden katlanmasına yardımcı olan ısı şoku proteinlerini (HSP) düzenler. Şaperon proteinlerinden olan HSP90 kanserli hücrelerde de şaperon görevi yapmakta ve üremesi istenilmeyen kanserli hücrelerin onarılmasını ve çoğalmasını desteklemektedir. Uzun yıllar bu şaperon görevi gören proteinleri inhibe eden, ilaç olabilme özelliklerini taşıyabilen, yan etkileri en aza indirgenmiş ve fizyolojik koşullara uyumlu yapılar elde edilememiştir. Bu nedenle, son yıllarda ilaç tasarımı çalışmaları HSP90'ı inhibe etmek yerine HSP90'ın üretimini ya da çalışmasını tetikleyen proteinler üzerine yoğunlaşmıştır. HSF1 proteininin DNA'nın HSE (ısı şok elementi) adlı promotör kısmı ile HSF1-HSE kompleksi oluşturması sonucu kanser hücresinde bulunmasını istemediğimiz ısı şok proteinleri sentezlenir. Bu nedenle, HSP90'ın çalışmasını sağlayan HSF1 proteini potansiyel bir hedef olarak tanımlanmış olup son yıllarda özellikle meme, pankreas ve prostat gibi kanser türlerinin tedavisinde hedef olarak gösterilmektedir. Bilgisayar destekli ilaç tasarımı özellikle son 10 yılda ilaç geliştirme süreçlerinin ayrılmaz bir parçası olmuştur. Bu proje kapsamında HSF1 proteinini inhibe edebilecek olası moleküllerin çeşitli in silico yöntemler kullanılarak tasarlanması planlanmaktadır. Burada, HSF1 proteininin aktif bölge dinamiklerinin daha detaylı incelenmesi, in silico yöntemlerle inhibitörlerinin modellenmesi ve aday öncü yapıların literatüre kazandırılması hedeflenmektedir. Kenetlenme protokolünün belirlenmesi için başlangıç noktası ise en etkin IC50 değerine sahip moleküllerin kenetlenme skorlarının hesaplanması ve deneysel IC50 değerleri ile hesaplanan bağlanma enerjilerinin karşılaştırılarak kalitatif uyumun sağlanması olacaktır. Bu şekilde bağlanma sırasında rol oynayan rezidülerinde tanımlanması da gerçekleştirilecektir. Devamında oluşturulan inhibitör aday kütüphanesindeki yapıların, reseptör (seçilmiş hareketli rezidüler) esnek-ligand prensibi ile kenetlenmesi çalışıldı. Son olarak en iyi skorlama değerine sahip ilaç adayları için MM-GBSA yöntemi ile bağlanma enerjileri rafine edildi. Moleküler dinamik simülasyon ayrıca seçilen dokuz bileşik için gerçekleştirildi. Böylelikle, özellikle meme, pankreas ve prostat gibi çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılabilecek ilaç öncüsü moleküller önerilmiştir.
Özet (Çeviri)
Heat shock factor 1 (HSF1) is the primary regulator of heat shock response (HSR) in mammalian cancer cells and have been described as a family of transcription factors which are activated with stress conditions. Upon stress, HSF1 upregulates the heat shock proteins (HSP) that help misfolded proteins to refold for the cell functions. One of the heat shock proteins, HSP90, acts as chaperon in cancer cells as well and supports the proliferation and repair of cancer cells. For years, many efforts have been devoted to studies for finding molecules that inhibit these chaperon proteins but at the same time present drug properties, act compatibly with the physiological conditions with the lessened side effects. For this reason, in recent years, drug design studies have mainly concentrated on inhibiting proteins that trigger the process or production of HSP90. As a result of HSF1-HSE complex, formed by HSF1 and the promoter part of DNA, which is called Heat Shock Element, the unwanted heat-shock proteins are synthesized in the cancer cells. HSF1 protein has emerged as a potential target and in recent years shown as a target for specifically breast, pancreas and prostate cancers. In the last decade, in silico drug design has been an integral part of drug development processes. Likewise, in this project, it was planned to design molecules that inhibit HSF1 protein via in silico methods. Herein, our target was to search for inhibitors via in silico methods and bring forward candidate lead molecules to literature. The starting point for the determination of the docking protocol was to calculate the docking scores of the ligands with the most effective IC50 value and to ensure qualitative agreement by comparing the binding energies calculated with the experimental IC50 values. This also enabled us to recognize the residues involved in the binding. The candidate inhibitor structures of the library formed by virtual screening were studied by the receptor (selected flexible residues) - flexible ligand docking procedure. The candidate molecules with the best binding scores were refined by the MM-GBSA method. The molecular dynamic simulation was further performed for nine selected compounds. From the results, we propose candidate lead molecules that can effectively act in cancer cells, especially in breast, pancreas and prostate cancers.
Benzer Tezler
- In vitro and in silico investigation of NFIB-SUMO interactions
NFIB-SUMO etkileşimlerinin in vitro ve in silico olarak incelenmesi
AYBERK ÖZKAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR
- SARS-CoV-2 varyantlarında spike protein reseptör bağlanma bölgelerinin analizi
Analysis of spike protein receptor binding domains in SARS-CoV-2 variants
EMRE CAN YILDIZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyomühendislikYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DİLEK BALIK
- Farklı habitatlardan izole edilen aktinomiset genomlarında yeni ilaç adaylarının taranması
Mining of actinomycete genomes for the discovery of new natural products
SÜLEYMAN ÖZAKIN
- The computational study on the elucidation of the binding interactions and mechanism of anti-neoplastic purine derivative drugs with DNA: Molecular docking and md simulation studies
Anti-neoplastik pürin türevi ilaçların dna etkileşimlerinin ve bağlanma mekanizmalarının moleküler kenetlenme ve md simulasyonları ile incelenmesi
SOYKAN AĞAR
Doktora
İngilizce
2022
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER