Design and synthesis of novel benzothiazole-piperazine propanamide derivatives for multi-targeted approach in Alzheimer's disease treatment
Alzheimer hastalığı tedavisinde çoklu hedef yaklaşımı için yeni benzotiyazol-piperazin propanamit türevlerinin tasarımı ve sentezi
- Tez No: 647242
- Danışmanlar: PROF. DR. MİNE YARIM YÜKSEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 628
Özet
Bu çalışmada, Alzheimer hastalığı tedavisi için çoklu hedefe yönelik ligand eldesi amacıyla yetmiş yeni benzotiyazol-piperazin propanamit türevleri sentezlendi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik analizler ile aydınlatıldı ve saflıkları doğrulandı. İlk olarak, in vitro kolinesteraz inhibitör aktivite testleri gerçekleştirildi. Güçlü kolinesteraz inhibitör aktiviteye sahip bileşikler daha sonra in vitro sigma 1/2 reseptörleri ve NMDA reseptör altbirimi GluN2B radyoligand bağlanma deneylerine tabi tutuldu. Genellikle alkil türevleri daha yüksek bağlanma afinitesi göstermiştir. Sonuç olarak, sekiz bileşiğin (4, 5, 8, 11 - 13, 16 ve 48) potent kolinesteraz inhibe edici aktiviteye, sigma 1 ve/veya sigma 2 reseptör ve GluN2B bağlanma afinitesine sahip olduğu saptandı. Bunlar arasında, test edilen bütün hedeflere nanomolar ölçekte aktivite gösteren bileşik 12, 13 ve 16 lider bileşikler olarak seçildi. Ayrıca, on bir bileşiğin (4, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 16 ve 47 - 49) P2X7 reseptör inhibe edici aktiviteleri test edildi. Azot içeren aromatik halkalı türevler (47, 48 ve 49) yüksek P2X7 inhibe edici aktivite gösterir iken, lider bileşikler aktivite göstermemiştir. Bileşikler insan nöroblastoma hücre (SH-SY5Y) hattında donepezile benzer ya da daha düşük sitotoksisite göstermiştir. Bileşiklere ait hesaplanmış bütün ilaç olabilme özellikleri önerilen aralıklarda yer almaktadır. Son olarak, her bir hedefte güçlü aktivite gösteren bileşiklerin aktif yöre ile etkileşimini aydınlatmak amacıyla kenetleme çalışmaları gerçekleştirildi. Asetilkolinesteraz aktif yöresinde, bileşiklerin genel iskelet yapısı donepezil ile benzer olarak, Trp286 ile π-π istifleme ve Phe295 ile hidrojen bağı etkileşimleri yapmaktadır. Piperazin sübstitüsyon örüntüsü doğrultusunda ilave etkileşimler gözlenmiştir.
Özet (Çeviri)
In this study, seventy novel benzothiazole-piperazine propanamide derivatives were synthesized with the aim of obtaining multi-target directed ligands for the treatment of Alzheimer's disease. The structures of synthesized compounds were elucidated by spectroscopic analyses and their purities were confirmed. Firstly, in vitro cholinesterase inhibitory activity assays were performed. Compounds possessed potent cholinesterase inhibitory activities were further subjected to in vitro radioligand binding assays for sigma 1/2 receptors and GluN2B subunit of NMDA receptor. In general, alkyl derivatives possessed higher binding affinities. Overall, eight compounds (4, 5, 8, 11, 12, 13, 16 and 48) were found to possess potent cholinesterase inhibitory activity, sigma 1 and/or 2 receptor and GluN2B binding affinity. Among them, compounds 12, 13 and 16 were determined as lead compounds demonstrating nanomolar scale activity against all tested targets. Furthermore, elelven compounds (4, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 16 and 47 - 49) were tested for their P2X7 receptor inhibitory activities. Derivatives with nitrogen bearing aromatic ring (47, 48 and 49) displayed good P2X7 inhibitory activity whereas lead compounds did not show any activity. Compounds demonstrated cytotoxicity of similar to or lower than that of donepezil against human neuroblastoma cell line (SH-SY5Y). All of the predicted drug-likeliness properties regarding these compounds were in the range of recommended values. Lastly, docking studies were performed for compounds which displayed the highest activity to elucidate the responsible interactions with corresponding active site of each target. General scaffold demonstrated similar interactions with donepezil on acetylcholinesterase active site by π-π stacking with Trp286 and hydrogen bond with Phe295. Additional interactions were observed in accordance with piperazine substitution pattern.
Benzer Tezler
- Synthesis of novel thiazolinone derivatives and investigation of their effects on aromatase enzyme
Yeni bazı tiyazolinon türevlerinin sentezi ve aromataz enzimi üzerine etkilerinin incelenmesi
ANFAL ABDALLA AWADELGEED ABDALLA
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET ÇAĞRI KARABURUN
- Farklı ara zincir yapıları taşıyan bisbenzazol türevi bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması, antiproliferatif ve antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması ve yapı-etki ilişkilerinin belirlenmesi
Synthesis, structure characterization and investigation of biological activity of some new bis derivatives containing benzimidazole, benzoxazole and benzothiazole structures
RONAK HAJ ERSAN
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiMersin ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
- Kanser tedavisinde yeni FOXM1 inhibitörlerinin tasarım, sentez ve etkinlik çalışmaları
Design, synthesis and activity studies of novel FOXM1 inhibitors in cancer therapy
KHALED A.N. ABUSHARKH.
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET AY
DOÇ. DR. FERAH CÖMERT ÖNDER
- Yeni benzazol türevi bileşiklerin tasarımı, sentezi, yapılarının aydınlatılması, antiproliferatif aktivitelerinin araştırılması ve yapı-etki ilişkilerinin belirlenmesi
Design, synthesis, evaluation of structures, investigation of antiproliferative activities, and determination of structure-activity relationships of novel benzazole derivatives
BAYAN ZOATIER
- Benzazol türevi bazı yeni bileşiklerin sentezi, antikanser aktivitelerinin incelenmesi ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis, investigation of anticancer activities and molecular modeling studies of some novel benzazole derivatives
GÖZDE YENİCE
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiTrakya ÜniversitesiTemel Eczacılık Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SERAP YILMAZ