Development of peptides-based probe precursors to image folate receptor 1 with positron emission tomography imaging systems
Pozitron emisyon tomografi görüntüleme sistemleri ile folat reseptörü 1 görüntülemek için peptit tabanlı prob öncülerin geliştirilmesi
- Tez No: 652863
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. ONUR ALPTÜRK, DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyomühendislik, Biochemistry, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Nanobilim ve Nanomühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 89
Özet
Kanser, vücudun herhangi bir organ ya da dokusundaki hücrelerin kontrolsüz çoğalması ve büyümesi sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır. Kanser oluştuğu dokuya göre adlandırılır. 200'den fazla kanser türü tespit edilmiştir. En sık görülen ve ölüme yol açan kanser türleri kadınlarda meme, rahim ve kalın bağırsak kanserleri ve erkeklerde ise akciğer, prostat, mide ve kalın bağırsak kanserleridir. İyi huylu (benign) tümörler sınırları belirgin kitlelerdir. Ancak kötü huylu (malign) tümörler, sınırları belirsizdir ve çevre dokuya sıkıca yapışık halde bulunurlar. Komşu organ ve dokulara yayılırlar, kemik doku ile karşılaştıklarında onları dahi eritirler. Malign tümörü oluşturan hücreler o kadar farklılaşmışlardır ki orijinlerinin ne olduğunu söylemek imkânsızdır. Lenf ve kan yoluyla uzak organlara da yayılırlar. Kanser oluştuğu bölgeden başka organ ve dokulara yayılırsa, buna metastaz denir. Malign tümörler kanserdir. Bağışıklık sistemi anormal hücreleri yakalar ve yok eder. Ancak kanser hücreleri bağışıklık sisteminden kaçabilirler. Normal vücut hücrelerinde olağan olan hücre ölümü kanser hücrelerinde görülmez. Kanser oluşumunda ana etken genetik yapının yani DNA'nın doğuştan ya da edinsel etkenlerle bozulmasıdır. Hücre bölünmesi esnasında DNA replikasyonunun hatalı olması sonucu hücre farklılaşır. Ayrıca yaşam boyunca maruz kalınan radyasyon, toksik maddeler, bazı virüsler kansere yol açabilirler. Hücreler kansere neden olabilen etkenlerle uzun süre karşılaşınca, hücrelerde bazı mutasyonlar gerçekleşebilir. Laboratuvar testleri, biyopsi ve görüntüleme yöntemleri kullanarak kanser teşhis edilebilir. Teşhis edildikten sonra metastaz durumu incelenir. Buna göre kanser evrelemesi yapılır. Kanserin erken evrelerinde tedavi ve tanı için kullanılan standart uygulamalar cerrahi operasyon, radyoterapi ve kemoterapi kullanılır. Tedavi yöntemlerinin sürekli gelişmesine rağmen kanser teşhisi için ajanlar sınırlı sayıdadır ve yeni ajanların geliştirilmesi gerekir. Kanserin erken tanı ve teşhisinde kullanılabilecek yöntemlerden biri tümör mikroçevresinin etrafında oluşan proteinlerin biyobelirteçler olarak belirlenmesidir. Tümör oluşumu ve gelişimi sağlayan proteinler ve ligandları, tümör mikroçevresini oluşturdukları için biyobelirteç olarak seçilmektedirler. Biyobelirteçler normal biyolojik, patolojik ve farmolojik süreçleri hastalığın belirteci gibi ölçebilir veya değerlendirebilir. En fazla öne çıkan biyobelirteç türü kanser biyobelirteçleri olarak adlandırılır. Kanser biyobelirteçleri, hastalık düzeyine göre tahmin biyobelirteçleri, tanıma biyobelirteçleri, teşhis biyobelirtçleri ve hastalık sonu tahmin biyobelirteçleri olmak üzere dört gruptan oluşmaktadır. Kanser tanısı ve kanserin hangi evrede olduğu hakkında görüntüleme yöntemleri kullanarak bilgi sahibi olunabilir. Görüntüleme yöntemleri, kanseri tarayıp teşhis koymada yetkilidirler. Bu hastalığın erken tedavi planı için çok önemlidir. Moleküler görüntüleme hastaya ve hastalığa ait bilgileri birleştirip hücresel veya moleküler derecede hesaplayabilen bir görüntüleme yöntemidir. Moleküler görüntüleme biyolojik süreçlerin görsel sunumu, karakterizasyonu ve nicelendirilmesi bakımından teşhis edilecek parçaların daha anlamlı resmini ortaya koyar. Moleküler görüntüleme biyoloji, kimya, bilgisayar, moleküler ve mühendislik alanlarını içeren multidisipliner bir alandır. Bir çok hastalık türünde, kanser başta olmak üzere, kalp hastalıkları, mide-bağırsak rahatsızlıkları ve kemik rahatsızlıklarının tanı ve teşhisinde sıkça kullanılmaktadır. Moleküler görüntüleme teknolojisi, biyobelirteçlere bağlanacak moleküler görüntüleme ajanlarının görüntülenmesinde kullanılabilmektedir. En yaygın moleküler görüntüleme yöntemlerinden biri Pozitron Emisyon Tomografi (PET) görüntülemedir. PET görüntüleme, positron-elektron karşılaşması sonucunda ortaya çıkan iki adet 511 keV enerjili anhilasyon fotonlarının eş zamanlı deteksiyonunu kullanan bir yöntemdir. Daha sonraları, daha gelişmiş bir yöntem için PET tarayıcıları bilgisayarlı tomografiye (BT) entegre edilmiş ve PET/BT görüntüleme ortaya çıkmıştır. PET/BT, sadece anatomik bilgi değil aynı zamanda vücuttaki organ ve dokuların metabolik fonksiyonlarındaki değişiklikleri anatomik bilgileriyle birlikte görüntüleyen, onkolojik görüntüleme için kullanılan en gelişmiş nükleer tıp görüntüleme yöntemidir. Kanserin erken tanı ve doğru evreleme sayesinde tedavi planını yeniden oluşturur ve tedaviye erken yanıtı sağlar. Moleküler görüntülemede kullanılan ajanlar hedef doku veya çevreyi görüntülemek amacıyla tasarlanırlar. Geliştirilmek istenen kanser teşhis ve görüntüleme ajanları; hedef parça ve sinyal ajanı olmak üzere iki bölümden oluşmaktadır. Sinyal ajanı olarak görüntüleme yöntemine uygun radyoizotop seçilebilirken hedef parça küçük organik moleküllerden, peptidlerden, aptamerden veya çok yönlü moleküllerden oluşabilir. En çok bilinen moleküler görüntüleme ajanı peptit temellidir. Peptitler kanser görüntüleme için önemli bir gruptur. Yüksek seçiciliğe, duyarlılığa ve kararlılığa sahiptir. Kanser görüntülenmesinde kansere özgü reseptörlere bağlanarak kanser görüntülemesi için kullanılırlar. Peptitlerin en önemli avantajı, insan vücudunun kanser görüntülemesi için hiçbir toksisiteye sahip olmamalarıdır. Folat Reseptörü 1 (FOLR1) en yaygın kullanılan reseptörlerden biridir. FOLR1 reseptörü yüksek affiniteye sahiptir. PET/BT görüntülenmesi için radyonüklid görüntüleme ajanları gereklidir. Karbon-11 (11C), Flor-18 (18F) ve Galyum-68 (68Ga) gibi ajanlar en yaygın kullanılan ajanlardır. PET-BT görüntülemede kullanılması uygun olan 68Ga ajanı işaretleme için uygun bir sinyal ajanıdır. Sinyal ajanına uygun bölgenin sağlanması için de peptite şelat eklenmesi gereklidir. 68Ga ajanının takılmasında genellikle DOTA-şelatları kullanılır. Bu tezde, PET ajanlarına alternatif olarak kullanılmak üzere tümör görüntülemesi için peptitler geliştirmek hedeflenmiştir. Bu sebeple, tümörmikroçevresindeki bulunan biyobelirteçlere yüksek bağlanma eğilimi ve seçicilikle bağlanabilen peptitler sentezlenmiştir. Kanser görüntüleme için FOLR1 reseptörüne bağlanabilen peptitlerin olduğu peptit bankasından RPAADK, KYAAK, RPSNK, RFSNK, KYANK, KYDAK ve KYSAK peptitleri Katı Fazlı Peptid Sentezi (SPPS) yöntemi ile sentezlendi. Daha sonra, sentezlenen peptitler, ters fazlı yüksek performanslı sıvı kromatografisi (RP-HPLC) ile saflaştırıldı ve sıvı kromatografi-kütle spektrometresi (LC-MS) ile karakterizasyonu elde edildi. Bu çalışma kapsamında, peptitler moleküler görüntüleme ajanları olarak kullanılacaktır. Peptitlere bağlanma eğilimi ve stabilite analizleri yapılacaktır. Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, yüksek bağlanma eğilimi ve seçicilik performanslarını geliştirmek için çeşitli modifikasyonlar ve değişiklikler uygulanacaktır. ITC yöntemi ile folik asit reseptörüne yüksek ilgisi olduğu tespit edilen peptitler, PET-BT cihazlarında görüntüleme amacıyla kullanılmak üzere 68Ga ve DOTA-şelatları ile radyolojik olarak işaretleneceklerdir.
Özet (Çeviri)
Information about cancer diagnosis and the stage of cancer can be obtained by using molecular imaging methods. This information is very vital for the early treatment plan of the disease. Molecular imaging is an imaging method that can combine patient and disease information and calculate at a cellular or molecular degree. One of the most common molecular imaging methods is Positron Emission Tomography (PET) imaging. PET imaging is a method that uses the simultaneous detection of two 511 keV-powered anhydration photons that result from a positron-electron encounter. Later, for a more advanced method, PET scanners were integrated into computed tomography (CT) and PET/CT imaging emerged. PET/CT is a nuclear medicine imaging method that displays changes in the metabolic functions of organs and tissues in the body, together with their anatomical information. Radionuclide imaging agents are required for PET/CT imaging. Agents such as Carbon-11 (11C), Flor-18 (18F) and Gallium-68 (68Ga) are the most commonly used agents. Peptides are an important group for cancer imaging. It has high selectivity, sensitivity, and stability. They are used for cancer imaging by binding to specific receptors. The most important advantage of the peptides is that they have no toxicity for cancer imaging of the body of human. Folate Receptor 1 (FOLR1) is one of the most widely used receptors. The FOLR1 receptor has a high affinity. A signaling agent must be added to complete the imaging agent. The 68Ga agent suitable for use in PET/CT imaging is a signaling agent suitable for marking. To provide the region suitable for the signaling agent, chelation should be added to the region with high affinity. DOTA chelates are generally used for the attachment of 68Ga agents. In this thesis, it is aimed to develop peptide-based imaging agents that can be used for PET/CT imaging and can bind to the FOLR1 receptor. RPAADK, KYAAK, RPSNK, RFSNK, KYANK, KYDAK, and KYSAK peptides were synthesized by the Solid-Phase Peptide Synthesis (SPPS) method from the peptide library that contains peptides specific to the FOLR1 receptor. These peptides are designed by Computer-Aided Drug Design (CADD) method for cancer imaging. Subsequently, the synthesized peptides were purified by Reverse Phase High-Performance Liquid Chromatography (RP-HPLC) and characterized by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS).
Benzer Tezler
- Selective fluorescence sensing of biological thiols using a bodipy based bifunctional probe and the catalytic activity of short peptide amphiphile nanostructures: Implications on the origin of life
Bodipy tabanlı bifonksiyonel sensor ile biyolojik tiyollerin floresans seçici tayini ve yaşamın kaynağı arayışında kısa peptit amfifil nanoyapıların katalitik aktivitelerinin incelenmesi
YİĞİT ALTAY
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Kimyaİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiKimya Bölümü
PROF. DR. ENGİN UMUT AKKAYA
- Synthesis of dye-conjugated PD-L1 targeted peptides for use in pet/ct in diagnosis of lung cancer
Akciğer kanseri teşhisi için PET/CT sistemlerinde kullanılacak PD-L1 proteini hedefli boya takılı peptitlerin sentezi
SAADET YEŞİLMEN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Development of Cancer Cell Selective Photodynamic Therapy Agents & Bio-Chemiluminescent Probes for Tumor Imaging
Kanser Hücrelerine Seçici Fotodinamik Terapi Ajanlarının ve Tümör Görüntülemesi İçin Biyo-Kemilüminesan Ajanların Geliştirilmesi
TOGHRUL ALMAMMADOV
- Towards implanted biosensors: Methods for miniaturising and protectingpeptide-based electrochemical sensors
Başlık çevirisi yok
AHMET UÇAR
- Linear and multi-arm functionalizable polymeric constructs for targeted drug delivery and imaging applications
Hedeflendirilmiş ilaç salımı ve görüntüleme uygulamaları için lineer ve çok kollu fonksiyonelleştirilebilir polimerik yapılar
ÖZGÜL GÖK
Doktora
İngilizce
2014
KimyaBoğaziçi ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. RANA SANYAL
DOÇ. DR. AMİTAV SANYAL