Investigation of resistance mechanisms in response to PIK3CA inhibition in breast cancer
Meme kanserinde PIK3CA inhibisyonuna karşı direnç mekanizmalarının incelenmesi
- Tez No: 654888
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ÇİZMECİOĞLU, DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGÜR ŞAHİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Tıbbi Biyoloji, Moleküler Tıp, Biology, Medical Biology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri en çok tanı koyulan kanser türüdür ve toplam tanıların %25'ini oluşturmaktadır. PI3K yolağı meme kanserinde en çok değişime uğrayan yolaktır. Bu nedenle, PI3K yolağının hedeflenebilir üyelerine karşı pek çok inhibitor geliştirilmiştir. p110α katalitik alt birimini kodlayan PIK3CA geni meme kanseri hastalarında yüksek sıklıkla mutasyona uğrar, bu da yüksek PI3K yolak etkinliğine neden olur. Amerikan FDA kuruluşunun PIK3CA mutasyonu olan ileri düzey veya metastatik hormon reseptörü pozitif meme kanseri hastalarında kullanımına onay verdiği p110α spesifik küçük molekül inhibitörü Alpelisib (BYL-719) oldukça etkili sonuçlar vermiştir. Alpelisib, Tüm PI3K izoformlarını hedefleyen inhibitörlerden daha üstün olmasına karşın, terapi direnci halen büyük bir sorun teşkil etmektedir. PI3K yolağı elemanlarından AKT, onkojen PI3K sinyalinin iletilmesinden sorumlu ana kinaz olarak görülmektedir. Ancak, yakın zamanlı çalışmalar PI3K yolağında yer alan birtakım kinazların da AKT'den bağımsız şekilde sinyal iletimi yaparak PIK3CA inhibisyonuna karşı gelişen dirençte rolü olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada da benzer şekilde PI3K yolağında yer alıp AKT'den bağımsız şekilde sinyal iletimi yaparak PIK3CA direncinde rol alan yeni moleküler hedefleri bulmayı amaçladık. Biyoinformatik analizlerimiz STK10'u bu kriterlere uyan potansiyel bir aday olarak belirlemiştir. STK10 ifadesinin siRNA yoluyla düşürülmesi meme kanseri hücrelerini BYL-719 tedavisine hassas hale getirmiştir ve transforme olmamış hücrelerde büyüme hızına pozitif katkı sağlamıştır. Buna ek olarak sonradan kazanılmış BYL-719 direncine sahip Luminal A alt tipine sahip meme kanseri hücre hatları geliştirdik. Dirençli modellerimizde AKT, S6 ve 4EBP1 fosforilasyon düzeyleri yabanıl tip hücrelere oranla BYL-719 etkisi altında daha yüksek oranda korunmaktadır. Dirençli hatlarımızda gerçekleştirilebilinecek olan transkriptomik ve proteomik analizler yeni BYL-719 direnç mekanizmalarına ışık tutabilir, yeni moleküler hedeflerin belirlenmesinde ve bu sayede BYL-719 direncine karşı yeni tedavi opsiyonlarının geliştirilmesinde yardımcı olabilir.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer type, accounting for 25% of total cancer cases. PI3K pathway is the most deregulated pathway in breast cancer. Therefore, many inhibitors have been developed for druggable pathway constituents. PIK3CA, which codes for p110α catalytic domain of PI3K, is often found to be mutated in breast cancer patients, resulting in overactivation of PI3K signaling. Recent FDA approval of Alpelisib (BYL719), a p110α-specific small molecule inhibitor, has proven to be effective in hormone receptor positive advanced or metastatic breast cancer patients with activating PIK3CA mutations. Despite its superior efficacy compared to pan-PI3K inhibitors, therapy resistance is still the major problem. AKT has been viewed as the main kinase that relays oncogenic PI3K signal further downstream. Recent studies have revealed readily known kinases that function independent of AKT to be involved in PIK3CA resistance in a PI3K-dependent manner. In this study, we aimed to identify novel molecular targets within the PI3K pathway, but signal in an AKT-independent manner that can confer resistance to PIK3CA inhibition. Our bioinformatical analyses identified STK10 as a potential candidate. STK10 knockdown was able to sensitize breast cancer cells to BYL-719 and induce cell growth in untransformed cell. Moreover, we developed BYL-719 resistant Luminal A subtype breast cancer cell lines to further study additional mechanisms of resistance. Our resistant cell line models had sustained AKT, S6 and 4EBP1 phosphorylation compared to wild-type counterparts under BYL-719 inhibition. Future transcriptomic and proteomic analyses to be performed on these cell lines will provide new insights on BYL-719 resistance mechanisms and help identify novel molecular targets for new therapeutic approaches in combatting BYL-719 resistance in patients.
Benzer Tezler
- Investigation of sorafenib resistance mechanisms and the effects of TAp73β transcription factor on cell proliferation, metastasis, and angiogenesis in the presence of sorafenib in a zebrafish xenograft model in hepatocellular carcinoma
Hepatoselüler karsinomada sorafenıb direnç mekanizmalarının ve TAp73β tranksripsiyon faktörünün sorafenıb varlığında hücre proliferasyonuna, mestastaza, ve anjiyogeneze olan etkisinin zebralığı ksenograft modelinde incelenmesi
MİRAY SEVİNİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2026
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EVİN İŞCAN
- Transcriptomics-based investigation of drug resistance mechanisms in triple-negative breast cancer cell lines
Üçlü-negatif meme kanseri hücre hatlarının ilaç direnç mekanizmalarının transkriptomiks-bazlı incelenmesi
RÜÇHAN EKREN
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
BiyoteknolojiAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiBiyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OSMAN UĞUR SEZERMAN
DR. ÖĞR. ÜYESİ PERİNUR BOZAYKUT EKER
- Stafilokokal enterotoksin A (SEA) varlığında akut myeloid lösemi hücre hatlarında karakteristik özelliklerdeki değişimin ve kemoterapiye yanıtın incelenmesi
Investigation of Changes in Characteristic Features and Response to Chemotherapy in Acute Myeloid Leukemia Cell Lines in the Presence of Staphylococcal Enterotoxin A and B
HATİCE YANPAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLBERK UÇAR
DR. ÖĞR. ÜYESİ CAN TÜRK
- Proteomik yaklaşımla atıksu kaynaklı mikroorganizmalarda Cr(VI) direnç yollarının araştırılması
The investigation of Cr(VI) resistance mechanisms with a proteomic approach in microorganisms isolated from wastewater
NUR KOÇBERBER KILIÇ
- Mide kanserinde rifabutin ve antimitotik ajanların kombinasyonunun moleküler yanıt mekanizmaları üzerindeki etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of the combination of rifabutin and antimitotic agents on molecular response mechanisms in gastric cancer
BUSENUR ŞAHİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
OnkolojiTokat Gaziosmanpaşa ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERCAN ÇAÇAN
DR. FEYZANUR ÇALDIRAN