Investigation of resistance mechanisms in response to PIK3CA inhibition in breast cancer
Meme kanserinde PIK3CA inhibisyonuna karşı direnç mekanizmalarının incelenmesi
- Tez No: 654888
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ÇİZMECİOĞLU, DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGÜR ŞAHİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Biology, Molecular Medicine, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 112
Özet
Meme kanseri en çok tanı koyulan kanser türüdür ve toplam tanıların %25'ini oluşturmaktadır. PI3K yolağı meme kanserinde en çok değişime uğrayan yolaktır. Bu nedenle, PI3K yolağının hedeflenebilir üyelerine karşı pek çok inhibitor geliştirilmiştir. p110α katalitik alt birimini kodlayan PIK3CA geni meme kanseri hastalarında yüksek sıklıkla mutasyona uğrar, bu da yüksek PI3K yolak etkinliğine neden olur. Amerikan FDA kuruluşunun PIK3CA mutasyonu olan ileri düzey veya metastatik hormon reseptörü pozitif meme kanseri hastalarında kullanımına onay verdiği p110α spesifik küçük molekül inhibitörü Alpelisib (BYL-719) oldukça etkili sonuçlar vermiştir. Alpelisib, Tüm PI3K izoformlarını hedefleyen inhibitörlerden daha üstün olmasına karşın, terapi direnci halen büyük bir sorun teşkil etmektedir. PI3K yolağı elemanlarından AKT, onkojen PI3K sinyalinin iletilmesinden sorumlu ana kinaz olarak görülmektedir. Ancak, yakın zamanlı çalışmalar PI3K yolağında yer alan birtakım kinazların da AKT'den bağımsız şekilde sinyal iletimi yaparak PIK3CA inhibisyonuna karşı gelişen dirençte rolü olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada da benzer şekilde PI3K yolağında yer alıp AKT'den bağımsız şekilde sinyal iletimi yaparak PIK3CA direncinde rol alan yeni moleküler hedefleri bulmayı amaçladık. Biyoinformatik analizlerimiz STK10'u bu kriterlere uyan potansiyel bir aday olarak belirlemiştir. STK10 ifadesinin siRNA yoluyla düşürülmesi meme kanseri hücrelerini BYL-719 tedavisine hassas hale getirmiştir ve transforme olmamış hücrelerde büyüme hızına pozitif katkı sağlamıştır. Buna ek olarak sonradan kazanılmış BYL-719 direncine sahip Luminal A alt tipine sahip meme kanseri hücre hatları geliştirdik. Dirençli modellerimizde AKT, S6 ve 4EBP1 fosforilasyon düzeyleri yabanıl tip hücrelere oranla BYL-719 etkisi altında daha yüksek oranda korunmaktadır. Dirençli hatlarımızda gerçekleştirilebilinecek olan transkriptomik ve proteomik analizler yeni BYL-719 direnç mekanizmalarına ışık tutabilir, yeni moleküler hedeflerin belirlenmesinde ve bu sayede BYL-719 direncine karşı yeni tedavi opsiyonlarının geliştirilmesinde yardımcı olabilir.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer type, accounting for 25% of total cancer cases. PI3K pathway is the most deregulated pathway in breast cancer. Therefore, many inhibitors have been developed for druggable pathway constituents. PIK3CA, which codes for p110α catalytic domain of PI3K, is often found to be mutated in breast cancer patients, resulting in overactivation of PI3K signaling. Recent FDA approval of Alpelisib (BYL719), a p110α-specific small molecule inhibitor, has proven to be effective in hormone receptor positive advanced or metastatic breast cancer patients with activating PIK3CA mutations. Despite its superior efficacy compared to pan-PI3K inhibitors, therapy resistance is still the major problem. AKT has been viewed as the main kinase that relays oncogenic PI3K signal further downstream. Recent studies have revealed readily known kinases that function independent of AKT to be involved in PIK3CA resistance in a PI3K-dependent manner. In this study, we aimed to identify novel molecular targets within the PI3K pathway, but signal in an AKT-independent manner that can confer resistance to PIK3CA inhibition. Our bioinformatical analyses identified STK10 as a potential candidate. STK10 knockdown was able to sensitize breast cancer cells to BYL-719 and induce cell growth in untransformed cell. Moreover, we developed BYL-719 resistant Luminal A subtype breast cancer cell lines to further study additional mechanisms of resistance. Our resistant cell line models had sustained AKT, S6 and 4EBP1 phosphorylation compared to wild-type counterparts under BYL-719 inhibition. Future transcriptomic and proteomic analyses to be performed on these cell lines will provide new insights on BYL-719 resistance mechanisms and help identify novel molecular targets for new therapeutic approaches in combatting BYL-719 resistance in patients.
Benzer Tezler
- Investigation of the effects of SIV AGM Tat protein on SLPI gene expression in primate cells
SIV AGM Tat proteininin primat hücrelerindeki salgısal lökosit proteaz inhibitörü geni ifadelenmesi üzerindeki etkisinin incelenmesi
DİLARA DEMİRCİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Genetikİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALPER ARSLANOĞLU
- Fare beyin metastazı modelinde optimal stereotaktik radyocerrahi yönteminin belirlenmesi ve immünolojik etkilerinin araştırılması
Determination of the optimal stereotactic radiosurgery technique in the mouse brain metastasis model and investigation of its immunological effects
GÜVEN GÖNEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
NöroşirürjiBezm-i Alem Vakıf ÜniversitesiBeyin-Sinir ve Omurilik Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA AZİZ HATİBOĞLU
- Homolog olmayan uç birleşmesi (NHEJ) DNA onarım yolağının MCF7 hücre hatlarında gelişen doksorubisin direncine etkisinin araştırılması
Investigation of impact of non-homologous end joining (NHEJ) DNA repair pathway in the development of doxorubicin resistance in MCF7 cell lines
MEHMET ALİ AYKAÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
BiyolojiBaşkent ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEM DARCANSOY İŞERİ
- Proteomik yaklaşımla atıksu kaynaklı mikroorganizmalarda Cr(VI) direnç yollarının araştırılması
The investigation of Cr(VI) resistance mechanisms with a proteomic approach in microorganisms isolated from wastewater
NUR KOÇBERBER KILIÇ
- Molecular investigation of P. aeruginosa in the presence of 4-HBA
4-HBA'nın varlığında P. aeruginosa'nın moleküler incelemesi
NİL HAZAL EKENEL
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Genetikİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERDA SOYER DÖNMEZ