BO-264: Highly potent TACC3 inhibitor as a novel anticancer drug candidate
BO-264: Özgün anti-kanser ilaç adayı olarak yüksek etki potansiyeline sahip TACC3 inhibitörü
- Tez No: 657926
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN İSMAİL GÖKTUNA, DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGÜR ŞAHİN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Biology, Molecular Medicine, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 166
Özet
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser türü olup kanser kaynaklı ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır. Tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılmasına ve farklı yaklaşımlar içeren kanser tedavileri mevcut olmasına rağmen, agresif kansere sahip hastaların sadece bir kısmında tedaviye tam yanıt ve/veya uzun yasam süreleri gözlemlenmiştir. Mikrotübüllerin yeniden düzenlenme ve dağılımı hücre bölünmesi sırasında önemli bir adım olduğundan, bu ve benzeri süreçleri bozan ilaçlar kanser çalışmalarının ana odaklarından biri olmuştur. Anti-mikrotübül ajanları klinikte sıkça kullanılmasına rağmen, normal hücrelerde gözlenen sitotoksite ve ilaç direnç gelişimi halen önemli sorun teşkil etmektedir. Bu yüzden, normal hücrelere zarar vermeden, seçici ve etkili bir şekilde kanser hücrelerini hedefleyen alternatif tedavi seçeneklerinin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. TACC3 geni, dönüştürücü asidik sarmalanmış sarmal (TACC) gen ailesine mensup olup mitoz sırasında sentrozomal adaptör olarak görev yapıp mikrotübül stabilizasyonunu sağlarken interfaz sırasında ise gen transkripsiyonu ve hücre göçünü düzenler. TACC3 seviyesinin birçok farklı kanser türünde artış göstermesi ve kanserin ilerlemesiyle olan ilişkisi, TACC3'ü cazip bir terapötik hedef yapmaktadır. TACC3'ün onkojenik aktivitesi çoğunlukla in vitro çalışmalarıyla belirlenmiş olup, klinikte test edilebilecek etkinlikte bir TACC3 inhibitörü bulunmamaktadır. Bu nedenle, bu tez çalışmasında rasyonel ilaç tasarım ve tarama yaklaşımlarının birleşimiyle in vitro ve in vivo sistemlerde yüksek etki ve düşük toksisite ile TACC3'yi hedefleyen ve gelecekte ilaç geliştirilmesine uygun özgün bir aktif molekül saptamayı ve karakterize etmeyi amaçladık. BO-264, TACC3 ile doğrudan etkileşimi hedef bağlanma yöntemi, ilaç-eğilim duyarlı hedef dengesi yöntemi ve izotermal kalorimetri metotları gibi birçok biyokimyasal metot ile doğrulanmış bir TACC3 inhibitörü olarak saptanmıştır. BO-264, mevcut diğer iki TACC3 inhibitörüne kıyasla, özellikle bazal ve HER2+ meme kanseri hücre hatlarında mitotik ilerleme ve hücre canlılığını baskılamada daha üstün etki göstermiştir. Ayrıca, birçok NCI-60 insan kanser hücre hattı ile (hücrelerin %90'inindan fazlası 1 µM hücre büyüme inhibisyonu değeri göstermiştir) ve birçok kanser türünde onkojenik etkiye sahip FGFR3-TACC3 füzyon proteinini içeren hücre hatlarında nanomolar seviyede yüksek etki göstermiştir. En önemlisi, BO-264 normal hücrelerde herhangi bir sitotoksisite yaratmamıştır. Bununla beraber, BO-264'ün oral kullanımı hem meme hem de kolon kanseri sinjenik ve zenograft fare modellerinde belirgin hiçbir organ toksisitesi oluşturmadan tümör büyümesini baskılamış ve hayatta kalım süresini arttırmıştır. Son olarak, TACC3 seviyesi meme kanseri hastalarında güçlü bağımsız bir prognostik faktör olarak belirlenmiştir. Özetle, klinik öncesi bulgularımız BO-264'ü meme ve kolon kanserinde TACC3'yi hedefleyen, etki potansiyeli yüksek ve toksisitesi olmayan bir anti-kanser ajanı olarak sunmakta ve bu molekül daha iyi ilaç-benzeri özellikler kazandırmak adına geliştirilebilecektir.
Özet (Çeviri)
Breast cancer has been consistently ranked to be the most common cancer and the second leading cause of cancer-related death in women worldwide for many years. Despite better understanding of tumor biology and the availability of plethora of anti-cancer therapeutics utilizing different strategies, complete response and/or long-term survival is achieved in only a small fraction of patients with aggressive disease. Since microtubule re-organization is an important step during cell division, drugs that interfere with this process have been a major focus of cancer research. Although anti-microtubule agents are widely used in clinic, cytotoxicity to non-tumorigenic cells and drug resistance are still the main obstacles. Therefore, development of alternative target molecules that selectively and efficiently target cancer cells, but restore normal cells are needed. Transforming acidic coiled-coil containing protein 3 (TACC3) is an important TACC family member, having both mitosis-related roles e.g. regulation of centrosomes and microtubule stability and interphase-related roles e.g. regulation of gene expression and cell migration. Being overexpressed in a broad spectrum of cancers and correlation of its expression with disease progression make TACC3 a highly attractive therapeutic target. Although the oncogenic role of TACC3 has been established albeit mostly in in vitro settings, there is currently no TACC3 inhibitor being tested in clinics. Therefore, by combining rational drug design and screening, we aimed to identify and characterize a novel TACC3 inhibitor hit molecule with high potency and minimum toxicity in in vitro and in vivo systems that is amenable for future drug development. BO-264 was identified as a novel inhibitor targeting TACC3 by direct binding validated by using several biochemical methods, including drug affinity responsive target stability, cellular thermal shift assay, and isothermal titration calorimetry. Compared to two other available TACC3 inhibitors, it showed superior inhibition of mitotic progression and cell viability, especially in aggressive basal and HER2+ breast cancer cell lines. Notably, BO-264 had remarkable cytotoxicity effect on several cancer cell lines in NCI-60 human cancer cell line panel (≥ 90% have less than 1 µM GI50 value) and inhibited the proliferation of FGFR3-TACC3 fusion protein-harboring cells, an oncogenic driver in several malignancies. Importantly, BO-264 did not cause any cytotoxicity to non-cancerous cell lines. Noteworthy, its oral administration significantly suppressed tumor growth in both breast and colon cancer syngeneic and xenograft models, and prolonged survival with no major toxicity. Finally, TACC3 expression level has been identified as a strong independent prognostic factor in breast cancer. Collectively, our preclinical findings suggest that BO-264 is a potent and non-toxic anti-cancer agent targeting TACC3 in breast and colon cancer and can be developed further to obtain better drug-like properties.
Benzer Tezler
- Protein kinaz inhibitörü olan ibrutinib ve TACC3 inhibitörü olan BO-264'ün kombine kullanımının meme kanseri üzerine antiproliferatif etkisi
Antiproliferative effect of combination of protein kinase inhibitor ibrutinib and TACC3 inhibitor BO-264 on breast cancer
İREM KARA DÖNE
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Biyoteknolojiİstanbul ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET RIFKI TOPÇUL
- Antikanser etkili 2,4-diaminopirimidin türevi bileşiklerin sentezleri ve etki mekanizmalarının incelenmesi üzerine çalışmalar
Studies on the synthesis and anticancer activity of novel 2,4-diaminopyrimidine derivatives
DENİZ LENGERLİ
Doktora
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
- Sezai Karakoç'un İnsanlığın Dirilişi adlı eserinin sözlük çalışması
Glossary study of Sezai Karakoç's Resistance of Humanity
SELÇUK YILDIZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Türk Dili ve EdebiyatıSivas Cumhuriyet ÜniversitesiTürk Dili ve Edebiyatı Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RECEP TOPARLI
- Üst ve ast düzeydeki hemşirelerin birbirlerine karşı tutumları ile beklentilerinin karşılanması ilişkisi
The Relationship between the attitudes of head nurses and floor nurses toward each other and the extent to which they meet each other's expectations
BİLGİ GÜLSEVEN
Yüksek Lisans
Türkçe
1996
Hemşirelikİstanbul ÜniversitesiHemşirelikte Yönetim Ana Bilim Dalı
PROF.DR. SEVGİ OKTAY