Development of novel and potent inhibitors for gaba-at enzyme via in silico screening methods
Başlık çevirisi mevcut değil.
- Tez No: 661736
- Danışmanlar: Prof. Dr. KEMAL YELEKÇİ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Bilim ve Teknoloji, Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Kadir Has Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoinformatik ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoenformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 92
Özet
γ-aminobütirik asit aminotransferaz (GABA-AT) piridoksal 5′-fosfat (PLP)- kofaktörlü bir enzimdir ve beyinde γ-aminobutirik asit (GABA) miktarını azaltır. GABA, beyinde önemli nörolojik görevleri olan engelleyici (inhibitory) bir nörotransmiterdir. GABA seviyesini düzenleyen GABA-AT enzimi de önemli bir ilaç hedefidir. GABA-AT'yi inhibe etmek için yeni ve güçlü ilaç geliştirme, hala çok zorlu bir görevdir. Bu tez çalışmasında, bilgisayar destekli ilaç tasarımı (CADD) araçlarını kullanarak GABA-AT'ye karşı bazı yeni ve güçlü inhibitörler tasarlamayı amaçladık. Ancak, insan GABA-AT enziminin kristal yapısı henüz mevcut değil ve bu çalışmada domuz karaciğeri (Sus Scrofa) GABA-AT enziminin mevcut olan kristal yapısı şablon olarak kullanılarak insan GABA-AT'nin üç boyutlu yapısı holoji modelleme yöntemi ile oluşturulmuştur. Oluşturulan model, ProSA ve PROCHECK gibi araçları kullanılarak doğrulanmıştır. Deneysel inhibisyon değeri iyi bilinen bir dizi seçilmiş inhibitörler, GABA-AT'ye karşı test edilerek hesapsal değerler elde edilmiştir. Hesapsal ve deneysel değerler karşılaştırılarak modellenen enzimin doğruluğu sağlanmıştır. Potansiyel inhibitörleri taramak için moleküler yerleştirme (doklama) metotlarından , Genetik Optimizasyon (GOLD), Vina ve Autodock 4.2 yazılımları kullanılmıştır. En iyi iki aday inhibitör, absorpsiyon, dağıtım, metabolizma, eliminasyon ve toksisite tanımlayıcıları (ADMET) ve Lipinski'nin 5 kuralı için hesaplamalı olarak incelenmiştir. Son olarak, ligandların bağlanma modunu ve insan GABA-AT'nin aktif bölgesinin zaman içindeki kararlılığını incelemek için moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilmiştir. En iyi ligandlar, MD simülasyonu boyunca güvenilir bir kararlılık göstermişlerdir. Seçilen bileşikler umut verici ilaç adaylardır ve insan GABA-AT enziminin inhibisyonu için deneysel olarak test edilebilecek niteliktedir.
Özet (Çeviri)
γ-aminobutyric acid aminotransferase (GABA-AT) is a pyridoxal 5′-phosphate (PLP)-dependent enzyme which degrades γ-aminobutyric acid (GABA) in the brain. GABA is an important inhibitory neurotransmitter that plays important neurological roles in the brain. Therefore, GABA-AT is an important drug target which regulates the GABA level. Novel and potent drug development to inhibit GABA-AT is still very challenging task. In this study, we aimed to devise some novel and potent inhibitors against GABA-AT using computer-aided drug design (CADD) tools. However, the human GABA-AT crystal structure is not available yet, and we built the 3D structure of human GABA-AT based on the crystal structure of pig's liver (Sus Scrofa) enzyme as a template. The generated model was validated with numerous tools such as ProSA and PROCHECK. A set of selected well-known inhibitors have been tested against the modeled GABA-AT. Molecular docking studies have been accomplished via application of Genetic Optimization for Ligand Docking (GOLD), Vina and Autodock 4.2 software to search for potent inhibitors. The best two candidate inhibitors have been computationally examined for absorption, distribution, metabolism, elimination and toxicity descriptors (ADMET) and Lipinski's rule of 5. Lastly, molecular dynamics (MD) simulations were carried out to inspect the ligands' binding mode and stability of the active site of human GABA-AT over time. The top ranked ligands exhibited reliable stability throughout the MD simulation. The selected compounds are promising candidates and might be tested experimentally for the inhibition of human GABA-AT enzyme.
Benzer Tezler
- Designing of selective and potent inhibitors against histone deacetylase enzymes (HDAC6 VE HDAC10) via in silico screening and molecular modeling techniques for the treatment of cancer
Kanser tedavisi için siliko tarama ve moleküler modelleme teknikleri ile histon deacetilaz enzimlerine (HDAC6 VE HDAC10) karşı seçici ve etkili inhibitörlerin tasarlanması
NAZ MİNA MERT
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyomühendislikKadir Has ÜniversitesiHesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi
Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods
GÜLŞAH AYDIN
Doktora
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- In silico design of hERG non-blocker compounds with retained pharmacological activity using multi-scale molecular modeling applications
hERG bloker olmayan farmakolojik aktivitesi korunmuş bileşiklerin çok boyutlu moleküler modelleme uygulamaları ile in siliko tasarımı
GÜLRU KAYIK
Doktora
İngilizce
2017
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURCAN TÜZÜN
DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI
- Yapı-temelli ilaç tasarım yöntemleriyle glutatyon S-transferaz P1 spesifik özgün inhibitörlerin geliştirilmesi ve kinetik çalışmaları
Development of novel glutathione S-transferase specific inhibitors BY structure-based drug design methods and kinetic analysis
DENİZ CEYHAN
Doktora
Türkçe
2015
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YASEMİN AKSOY
PROF. DR. BURAK ERMAN
- Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve lökotrien biyosentez inhibitörü etkilerinin incelenmesi üzerine yapılan çalışmalar
Synthesis of novel benzimidazole derivatives and the studies on their leukotriene biosynthesis inhibitory activities
GÜLER YAĞMUR ÖZKAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDEN BANOĞLU