Yapı-temelli ilaç tasarım yöntemleriyle glutatyon S-transferaz P1 spesifik özgün inhibitörlerin geliştirilmesi ve kinetik çalışmaları
Development of novel glutathione S-transferase specific inhibitors BY structure-based drug design methods and kinetic analysis
- Tez No: 409644
- Danışmanlar: PROF. DR. YASEMİN AKSOY, PROF. DR. BURAK ERMAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: GSTP1, docking, sanal tarama, de novo tasarım, CADD, GSTP1, docking, virtual screening, de novo design, CADD
- Yıl: 2015
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 199
Özet
Ceyhan, D. Yapı-Temelli İlaç Tasarım Yöntemleriyle Glutatyon S-Transferaz P1 Spesifik Özgün İnhibitörlerin Geliştirilmesi ve Kinetik Çalışmaları. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Biyokimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2015. Kemoterapi uygulamaları sırasında karşılaşılan en önemli problemlerden birisi kanser hücrelerinde“Çoklu İlaç Direnci (Multiple Drug Resistance, MDR)”olarak tanımlanan olgunun ortaya çıkmasıdır. Insan glutatyon S-transferaz P1 (GSTP1), MDR gelişimindeki mekanizmalarda yer alan önemli hedef proteinlerdir. GSTP1'in gen ekspresyonu, protein miktarı ve enzimatik aktivitesindeki artış, solid tümörlerin pek çoğunda ilaç direnci ve malign fenotiple ilişkilidir. GSTP1, hem çeşitli zararlı bileşiklerin ve pek çok antikanser ilacın detoksifikasyonuyla, hem de mitojenle aktifleşen protein kinaz (MAPK) kaskadı üzerindeki düzenleyici fonksiyonuyla tümör hücrelerini apoptozdan korur. Bu çalışmada bilgisayar- destekli/yardımlı sanal docking taraması ve yapı-temelli de novo moleküler tasarım yöntemlerinden yararlanarak GSTP1 spesifik yeni öncül inhibitörlerin veya temel moleküler scaffold yapıların geliştirilmesi hedeflendi. Bu amaçla, FDA onaylı ve ilaç-benzeri bileşiklerin GSTP1 için sanal docking taraması, AutoDock 4.2 ve Vina yazılımları ile gerçekleştirildi. Yeni scaffoldların tanımlanmasına aracılık eden, umut vadeden bileşiklerden bazıları docking hesaplamaları ve in vitro testlerle analiz edildi. Bunun sonucunda, GSTP1 için IC50 değeri 25 μM'dan küçük olan, iki tanesi daha önce rapor edilmiş, 6 adet hit inhibitör bileşik belirlendi. Ayrıca, tetrahidrokarbazol grubu içeren test bileşikleri temelinde GSTP1'e afinitesi yüksek olan bir öncül bileşik, de novo modifikasyonla geliştirildi. Tetrahidrokarbazol ve triazoltiyon grupları içeren bu öncül bileşiğin IC50 değeri 1,07 μM bulundu. GSH ve CDNB substratlarının her ikisiyle de kompetetif tipte inhibisyon gözlendi. Lineweaver–Burk grafiğinden inhibitör sabitleri (KiCDNB ve KiGSH), sırasıyla 1,70 μM ve 1,74 μM olarak hesaplandı. Bunun yanında, de novo tasarım protokolleri ile daha fazla optimize edilmiş öncül bileşik temelinde, yüksek bağlanma afinitesi olan ve yüksek verimle sentezlenebilen yeni GSTP1-spesifik teorik ligandlar komputasyonel olarak geliştirildi. Komputasyonel ve deneysel olarak elde edilen bu sonuçların, daha seçici ve daha güçlü GSTP1 inhibitörlerinin tasarımına değerli veriler sağlayacağı umulmaktadır.
Özet (Çeviri)
Ceyhan, D. Development of Novel Glutathione S-Transferase Specific Inhibitors by Structure-Based Drug Design Methods and Kinetic Analysis. Hacettepe University Institute of Health Sciences, PhD Thesis in Biochemistry, Ankara, 2015. One of the most important problems encountered during anticancer chemotherapy is the emergence of the phenomenon known as multidrug resistance (MDR). Human glutathione S-transferase P1 (GSTP1) is one of the most important target proteins involved in the development of MDR. Increased gene expression, protein level and enzymatic activity of GSTP1 have been linked to drug resistance and the malignant phenotype of many solid tumors. GSTP1 protects tumor cells from apoptosis via direct detoxification of the various harmful compounds and many anticancer drug as well as acting as a regulator of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. This study aimed to develop GSTP1-specific lead compound(s) and basic molecular scaffold structures using the methodologies of computer-aided/assisted virtual docking screening and structure-based de novo molecular design. For this purpose, virtual docking screening of the FDA-approved and drug-like compounds for GSTP1 was performed by AutoDock 4.2 and Vina software. Some of the promising compounds, leading the identification of new scaffolds were analyzed by docking calculations and in vitro tests. As a result, six hit compounds with lower than IC50 values of 25 microM were identified as inhibitors of GSTP1 which two of them has already been reported previously. Furthermore, based on the set of test compounds containing a tetrahydrocarbazole group, a lead compound with high affinity to GSTP1 was developed by de novo modification. IC50 value of the lead compound that contains a tetrahydrocarbazole and a triazolethione groups was found as 1,07 μM. Competitive type of inhibition was observed with both substrates, GSH and CDNB. The inhibitory constant (KiCDNB and KiGSH) values obtained from Lineweaver–Burk plot were calculated as 1,70 μM and 1,74 μM, respectively. Additionally, novel GSTP1-specific theoretical ligands with high binding affinity that can be synthesized more efficiently was identified computationally based on the lead compound further optimized by de novo design protocols. These results obtained computationally and experimentally are expected to provide valuable data for the design of more selective and more potent GSTP1 inhibitors.
Benzer Tezler
- Contribution a la recherche d'un cadre juridique pour un droit international de laconcurrence plus efficace
Daha etkin bir uluslararası rekabet için hukuki çerçeve arayışı
ALİ CENK KESKİN
Doktora
Fransızca
2009
HukukGalatasaray ÜniversitesiKamu Hukuku Ana Bilim Dalı
PROF. DR. JEAN MARC SOREL
PROF. DR. HALİL ERCÜMENT ERDEM
- Screening of novel and selective inhibitors for neuronal nitric oxide synthase (nNOS) via structure-based drug design techniques
Nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS) için yeni ve seçici inhibitörlerin yapı bazlı ilaç tasarım teknikleri ile taranması
SARAH BOUMEZBER
Doktora
İngilizce
2022
BiyolojiKadir Has ÜniversitesiBiyoinformatik ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Hedefe dayalı sanal tarama yöntemleri ile yeni allosterik shp-2 inhibitör adaylarının keşfi ve biyolojik etkinliklerinin araştırılması
Discovery of novel allosteric shp-2 inhibitor candidates by structure-based virtual screening methods and investigation of their biological activities
MİNE İSAOĞLU
- SCARA5 reseptörünün SRCR bölgesinin hesaplamalı yapısal modellenmesi ve bilgisayar temelli ilaç tasarım yöntemi kullanılarak geliştirilecek reseptör bloker'ının MCF-7 insan meme kanser hücre hattındaki sitotoksik etkilerinin in vitro araştırılması
Computational structural modelling of the SRCR region of the SCARA5 receptor and in vitro investigation of the cytotoxic effects of a receptor blocker developed by using computer-based drug design method in MFC7 human breast cancer cell line
ORHAN KOÇAK
- Identification of novel hit molecules against B-Cell Leukemia/Lymphoma-2 (Bcl2)
B-hücreli lösemi /lenfoma-2'ye karşı yeni moleküllerin keşfedilmesi
GURBET TUTUMLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyolojiBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
