Geri Dön

Tirozin kinaz inhibitörü regorafenib'in kardiyotoksisitesinin moleküler tekniklerle in vitro değerlendirilmesi

In vitro evaluation of cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibitor regorafenib with molecular techniques

PDF İndir

  1. Tez No: 664585
  2. Yazar: TUĞÇE BORAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. BÜKET ALPERTUNGA
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 118

Özet

Regorafenib, kanser oluşumundan sorumlu pek çok kinazı inhibe eden tirozin kinaz inhibitörü bir ilaçtır. Kolorektal kanser, gastrointestinal stromal tümör ve hepatoselüler karsinom tedavisinde kullanılmaktadır. Regorafenib'in hayatı tehdit edici boyutlara ulaşabilen hipertansiyon ve iskemiye neden olduğu raporlanmıştır ve bu etkilerin moleküler mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Çalışmamızda H9c2 kardiyomiyoblastik hücre hattı kullanılarak Regorafenib ile indüklenen kardiyotoksik etkilerin moleküler mekanizmaların aydınlatılması amaçlanmıştır. Kardiyak hücreler fonksiyonlarını gerçekleştirebilmek için yüksek miktarda ATP'ye ihtiyaç duymaktadırlar. Bu nedenle, çalışmada Regorafenib'in kardiyomyoblast hücrelerinde toksik etkileri 48 ve 72 saatlik 5, 10 ve 20 μM Regorafenib maruziyeti sonrasında, mitokondriyal ve hücresel stres ile ilişkili yolaklar üzerine odaklanılarak araştırılmıştır. Hücre içi ATP miktarında her iki maruziyet süresinde tüm deney gruplarında azalma, membran potansiyelinde ise 72 saatlik 20 μM maruziyet grubunda bozulma saptanmıştır. Mitokondriyal dinamik genlerinin ekspresyonunda her iki maruziyet süresinde yüksek dozlarda artma görülmüştür. Mitokondriyal kompleks I ve V'in ekspresyonu 72 saatlik maruziyeti takiben 20 μM dozda azalmıştır. Mitokondriyal proteinlerden sitokrom c, UCP2 ve LONP1 ekspresyonunda anlamlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir. Stres proteinlerinden HSP70 protein ekspresyonunda 72 saatlik 10 ve 20 μM'da artma saptanırken, GRP94 seviyesi belirgin bir değişiklik göstermemiştir. 72 saatlik maruziyeti takiben mtDNA içeriğinde azalma tespit edilmiştir. Ayrıca her iki maruziyet süresinde 20 μM'da prokaspaz 3 seviyesi azalmıştır. Bu çalışma, Regorafenib tarafından indüklenen kardiyotoksisitenin mitokondriyal hasar ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Ancak bu teorinin in vivo ve klinik çalışmalarla desteklenmeye ihtiyacı vardır.

Özet (Çeviri)

Regorafenib is a tyrosine kinase inhibitor drug that inhibits many kinases responsible for cancer. It is used in the treatment of colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor and hepatocellular carcinoma. Regorafenib has been reported to cause life-threatening hypertension and ischemia, and its molecular mechanism is not fully known. In the study, it was aimed to elucidate the molecular mechanisms of regorafenib-induced cardiotoxicity using H9c2 cardiomyblastic cell line. Cardiac cells highly need ATP for their functioning. Therefore, regorafenib-induced toxic effects on cardiomyoblasts were investigated by focusing pathways that are related to mitochondrial and cellular stress after 48- and 72-hours exposure of 5, 10 and 20 μM regorafenib. A decrease in intracellular ATP level in all groups in both exposure times and disruption of membrane potential at 20 μM after 72-hours exposure were detected. An increase in expressions of mitochondrial dynamic genes at high doses in both end-points was seen. Mitochondrial complex I and V expressions reduced at 20 μM following 72-hours exposure. No significant change was detected in the expressions of mitochondrial proteins cytochrome c, UCP2 and LONP1 levels. While an increase in HSP70 protein expression was detected at 10 and 20 μM after 72-hours exposure, GRP94 level did not show significant change. A decrease in mtDNA content was detected following 72-hours exposure. In addition, procaspase 3 protein level decreased at 20 μM in both exposures. This study shows that the regorafenib-induced cardiotoxicity can be linked with mitochondrial damage. However, this theory needs to be supported by in vivo and clinical studies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    730956

    Tavşan kulağı modelinde multi target tirozin kinaz inhibitörü regorafenib'in hipertrofik skar üzerine etkisi

    Effect of multi target tyrosine kinase inhibitor regorafenib on hypertrophicscar model in the rabbit EAR

    ÖZGÜN İLKE KARAGÖZ CEYLAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Plastik ve Rekonstrüktif CerrahiÇukurova Üniversitesi

    Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EROL KESİKTAŞ

  2. Tez No

    698560

    Tirozin kinaz inhibitörü ve immunmodülatör tedavi alan onkolojik hasta grubunda tiroid disfonksiyon gelişimi ve hastalık prognozu arasındaki ilişkinin araştırılması

    Evaluation of tyrosine kinase inhibitors and immunecheckpoint inhibitors-induced thyroid disorders and their relationship ondisease prognosis in oncological patients

    NESLİHAN BOZKOÇ VASİ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÖKNUR YORULMAZ

  3. Tez No

    486743

    Effects of PI3K/AKT/mTOR and VEGFR pathway inhibitors on liver cancer stem cells and bioactivities of novel pyrazolic chalcone derivatives on liver cancer

    PI3K/AKT/mTOR ve VEGFR sinyal yolakları inhibıtörlerin karaciğer kanseri kök hücreleri üzerindeki etkileri ve pirazolik kalkon türevlerinin karaciğer kanseri üzerindeki biyoaktiviteleri

    DENİZ CANSEN KAHRAMAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. IŞIK YULUĞ

    PROF. RENGÜL ATALAY

  4. Tez No

    768486

    Karaciğer kanseri hücrelerinde plexinc1 ifadesinin çoklu-kinaz inhibitör yanıtına etkisinin araştırılması

    Investigation of the effect of plexinc1 expression on multikinase inhibitory response in liver cancer cells

    ŞEVVAL DİK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyolojiGebze Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TAMER YAĞCI

  5. Tez No

    358882

    Tirozin kinaz inhibitörü olan Motesanibin tek başına ve nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NIO ve SMT ile kombinasyonlarının HT29 kolorektal kanser hücreleri üzerine etkileri

    The effects of Motesanib, thyrosine kinase inhibitör, alone and in combination with L-NIO and SMT, nitric oxide synthase inhibitörs, on HT29 colorectal cancer cells

    MESUT PARLAK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Eczacılık ve FarmakolojiCumhuriyet Üniversitesi

    Dahili Tıp Bilimleri Bölümü

    PROF. DR. MUSTAFA KEMAL YILDIRIM

Geri Dön