Over kanseri açısından diskordant olan monozigotik ikizlerde tüm genom düzeyinde transkriptomik farklılıkların araştırılması
Investigation of transcriptomic differences at whole genome level in monozygotic twins discordant in terms of ovarian cancer
- Tez No: 667344
- Danışmanlar: PROF. DR. HÜLYA YAZICI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Onkoloji, Genetik, Medical Biology, Oncology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Dizi analizi-RNA, Neoplazmlar, Over hastalıkları, Over neoplazmları, Transkriptomlar, Zigot, Sequence analysis-RNA, Neoplasms, Ovarian diseases, Ovarian neoplasms, Transcriptomics, Zygote
- Yıl: 2021
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kanser Genetiği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Over kanseri, jinekolojik kanser türleri arasında malignite ve mortalite oranı yüksek olan ve en sık görülen ikinci kanserdir. Over kanserinin alt tipleri arasında en yaygın ve agresif nitelik taşıyan epitelyal over kanserinde (EOK) geç tanı ve erken aşamada kemoterapiye direncin gelişmesi bu hastalığın tedavisinin önündeki en büyük engeli oluşturmaktadır. Rutin tedavi protokollerinin ileri evre vakalarda etkili olmaması EOK'da, kişiselleştirilmiş tedavilerin önemini vurgulamaktadır. Over kanserinin %15-25'i kalıtsal nitelik taşımaktadır. Son yıllarda özellikle germline ve somatik BRCA1/2 gen mutasyonuna sahip olan over kanserli hastalarda PARP inhibitörlerinin kullanımı gündeme gelmiştir. BRCA1/2 gen mutasyonları sağlıklı bireylerde kanser riskini arttırmakla beraber tek başına kanserin gelişiminde yeterli olmadığı da bilinmektedir. Doğada neredeyse birbiri ile aynı genotipe sahip iki canlı olan monozigotik (MZ) ikizler dahi yaşam boyu farklı fenotipik özellikler geliştirilebilmektedir. MZ ikizlerdeki fenotipik farklılıklara neden olan bu değişiklikler, kanserin gelişiminde ilave mekanizmaların rol oynadığını ve farklı değişikliklere odaklanmamız gerektiğini düşündürmektedir. Bu bağlamda söz konusu tez çalışmasında yeni nesil dizileme teknolojisi kullanarak genom düzeyinde transkripte olan tüm RNA molekülleri over kanseri açısından diskordant olan monozigotik ikizler ile BRCA1 mutasyon taşıyıcısı olan diğer sağlıklı kardeşin periferik kan ve over dokuları karşılaştırılarak incelenmiştir. BRCA1 mutasyonu taşıyan ancak sadece birinin over kanserine yakalandığı tespit edilen yüksek riskli ailede over kanseri gelişiminin altında yatan genetik farklılıklar tüm genomda transkripte olan moleküller incelenerek araştırılmıştır. Over kanserine sahip MZ ikiz, sağlıklı ikizi ve sağlıklı kardeşin over dokuları ve periferik kan örneklerinden elde edilen 6 örneğe ait total RNA'nın, BGI-Seq500 NGS platformunda RNA-Seq dizileme işlemi ile yapılan transkriptomik analizi sonucunda, dokuda ve kanda sağlıklılara göre ekspresyon değişimi gösteren protein kodlayan genler, lncRNA'lar, öncül miRNA'lar ve füzyon transkriptler tespit edilmiştir. Yapılan analizde filtreleme işlemleri ve ekspresyon değişim katsayıları (log2Fc) over kanseri için bilinen tümör markerları olan CA125 ve CA15-3 ekspresyon verilerine göre belirlenmiştir. Bu analize göre, 3 farklı grupta ekspresyon değişimi gösteren 66 protein kodlayan gen, 25 novel lncRNA, 9 miRNA ve 2 füzyon transkriptin ekspresyon seviyelerinde farklılık gözlenmiş olup bu moleküllerin, epitelyal over kanseri ile ilişkili aday moleküller olduğu düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Ovarian cancer is the second most common type of gynecological cancer with a high rate of malignancy and mortality. The most significant barrier to treating epithelial ovarian cancer (EOC), the most common and aggressive subtype of ovarian cancer, is late diagnosis and the emergence of chemotherapy resistance in the early stages. The ineffectiveness of standard treatment protocols in advanced-stage cases highlights the value of individualized EOC treatment. 15-25% of ovarian cancer is inherited. PARP inhibitors have gained popularity in recent years, especially in patients with ovarian cancer who have germline and somatic BRCA1/2 gene mutations. Although BRCA1/2 gene mutations increase the risk of cancer in healthy people, it is well understood that mutations in these two genes are not only enough to cause cancer. Even monozygotic (MZ) twins, with almost the same genotype in nature, can develop different phenotypic characteristics throughout life. These changes, which result in phenotypic variations in MZ twins, indicate that additional mechanisms are involved in cancer development and that different changes should be studied. In this context, the peripheral blood and ovarian tissues of monozygotic twins who are discordant in terms of ovarian cancer and the other healthy sibling who is a BRCA1 mutation carrier were compared in this thesis study to analyze all RNA molecules transcribed at the genome level using next-generation sequencing technology. Through analyzing the molecules transcribed in the whole genome, the genetic variations underlying the development of ovarian cancer in a high-risk family bearing the BRCA1 mutation but only one of whom was found to have ovarian cancer were examined. As a result of the transcriptomic analysis of the total RNA of 6 samples obtained from the ovarian tissues and peripheral blood samples of MZ twin with ovarian cancer, healthy twin and healthy sibling, the protein encoding protein that shows expression changes in tissue and blood compared to healthy people genes, lncRNAs, precursor miRNAs and fusion transcripts have been identified. Filtering procedures and expression change coefficients (log2Fc) were calculated based on the expression data of identified ovarian cancer tumor markers CA125 and CA15-3. According to this study the expression levels of 66 protein coding genes, 25 novel lncRNAs, 9 miRNAs, and 2 fusion transcripts were found to vary in three groups, and these molecules are thought to be candidate molecules associated with epithelial ovarian cancer.
Benzer Tezler
- Over rezerv testlerini değerlendirirken FSH ve AMH diskordansı bulunan olgularda FSHR ve ER gen polimorfizmlerinin araştırılması
FSHR and ER gene polymorfism research among women diagnosed with FSH and amh discordance during ovary reserve evaluation
GÖRKEM AKTAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Kadın Hastalıkları ve DoğumSelçuk ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZLEM SEÇİLMİŞ
- Adneksiyal kitlelerde frozen sonucu ile nihai patoloji uyumu ve uyumu bozan faktörler
Final pathology harmony and disordering harmony with frozen result in adnexial masses factors
MELİKE SEVDE HARMANCI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Kadın Hastalıkları ve DoğumSağlık Bilimleri ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İLKER SELÇUK
- Neoadjuvan sistemik kemoterapi alan ileri evre over kanseri hastalarında sıcak kemoterapi (HİPEK) yapılan ve yapılmayanların hastalıksız sağkalım, toplam sağkalım ve komplikasyonlar açısından kıyaslanması
Comparison of disease-free survival, overall survival, and complications in advanced ovarian cancer patients receiving neoadjuvant systemic chemotherapy with or without hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC)
DİLAN KARAKUŞ DURAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Kadın Hastalıkları ve Doğumİstanbul ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAMET TOPUZ
- İleri evre over kanserlerinde neoadjuvan kemoterapi ile primer sitoredüksiyonun morbidite, mortalite, rekürrens zamanı ve sağkalım açısından karşılaştırılması
Comparison of the patients who underwent neoadjuvant chemotherapyand primary cytoreductive surgery in terms of recurrence, survival, mortality and morbidity in advanced epithelial ovarian cancer
TUĞÇE SIRMA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Kadın Hastalıkları ve DoğumAnkara ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. UĞUR FIRAT ORTAÇ
- Rekürren over kanseri tanısında 18F-FDG PET/CT'nin rolü
18F-FDG PET/CT in the evaluation of recurrent ovarian cancer
REYHAN KÖROĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
Radyoloji ve Nükleer TıpAnkara ÜniversitesiNükleer Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERKAN İBİŞ