Geri Dön

Yeni bazı nükleobaz ve nükleozit analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar

A study on the synthesis, structure elucidation and cytotoxic activities of some novel nucleobase and nucleoside analogues

PDF İndir

  1. Tez No: 691552
  2. Yazar: ZEYNEP DEMİR ULUOĞLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Karaciğer kanseri, pirimidin nükleozit analogları, pürin nükleobaz türevleri, sitotoksik aktivite, Cytotoxic activity, hepatocellular carcinoma, purine nucleobase derivatives, pyrimidine nucleoside analogues
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 289

Özet

Yeni Bazı Nükleobaz ve Nükleozit Analoğu Bileşiklerin Sentez, Yapı Aydınlatılması ve Sitotoksik Aktiviteleri Üzerinde Çalışmalar Bu çalışmada sitotoksik bileşik olarak 19 adet pürin nükleobaz (22-40) ve 12 adet pirimidin nükleozit türevi (56-67) olmak üzere 31 adet orijinal sonuç bileşiği sentezlenmiştir. 6-[4-(Sübstitüe fenil sülfonil)piperazin-1-il]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin türevlerinin (22-40) sentezi için başlangıç maddesi 6-kloropürin'den hareketle pürin yapısının 9. konumundan 3,4-dihidro-2H-piran ile elektrofilik adisyonu sonucu 6-kloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin (2) elde edilmiştir. Bileşik 2'den hareketle 6. konumundaki Cl atomunun Et3N varlığında 1-(sübstitüe fenilsülfonil) piperazin türevleri (3-21) ile nükleofilik sübstitüsyonu sonucu pürin (22-40) bileşikleri sentezlenmiştir. 5-Metil-4-[(sübstitüe fenil sülfonil)piperazin-1-il]-1-(β-D-ribofuranozil)-2(1H)-pirimidinon türevlerinin (56-67) sentezi için başlangıç maddesi timin'den hareketle 1,2,3,5-tetra-O-asetil-β-D-ribofuranoz ile reaksiyonu sonucu β-N-glikozidik bağ oluşturulmuş ve bileşik 42 elde edilmiştir. Pirimidin halkasının 4. konumundaki OH grubunun tosilasyonu ile bileşik 43 sentezlenmiştir. Bileşik 43'den hareketle sübstitüe fenil sülfonil piperazin türevleriyle sübstitüsyon reaksiyonu sonucu 56-67 bileşiklerine ulaşılmıştır. Bu bileşiklerin absolü metanol içinde Et3N ile hidroliz reaksiyonu ile sonuç pirimidin nükleozit türevleri (56-67) elde edilmiştir. Sentezlenen pürin nükleobaz (22-40) ve pirimidin nükleozit analoglarının (56-67) sitotoksik aktiviteleri Huh7 karaciğer, HCT116 kolon ve MCF7 meme kanser hücre hatlarında SRB testi ile antikanser ilaçlar DNA topoizomeraz inhibitörü (S)-(+)-kamptotesinin (CPT), nükleobaz analoğu 5-florourasil (5-FU) ve nükleozit türevleri kladribin, pentostatin ve fludarabine karşı incelenmiştir. Pürin türevlerinden HCT116 kolon kanser hücre hattında en yüksek sitotoksik aktiviteye sahip bileşikler 24 (IC50= 7,7 µM) ve 31 (IC50= 4,6 µM) olduğu görülmüştür (5-FU için IC50= 6,0 µM; kladribin için IC50< 0,1 µM; fludarabin için IC50= 8,3 µM). MCF7 meme kanser hücre hattında pürin türevlerinden bileşik 24 (IC50= 5,0 µM), bileşik 25 (IC50= 1,0 µM), bileşik 31 (IC50= 5,0 µM) ve bileşik 39 (IC50= 4,2 µM) en yüksek sitotoksik aktivite gösteren bileşikler olmuştur (5-FU için IC50= 3,5 µM; kladribin için IC50= 2,0 µM; fludarabin için IC50= 15,2 µM). En aktif pürin türevlerinden 24, 25, 31, 37, 38 ve 39 için genişletilmiş karaciğer kanser hücre hattı panellerinde (Huh7, Hep3B, HepG2, PLC, Mahlavu, FOCUS, SNU475, SNU182, SNU387, SNU398, SNU423 ve SNU449) ileri sitotoksisite çalışmaları yapılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre pürin nükelobaz analoglarından bileşik 24, 25, 31, 37, 38, 39'un bilinen nükleozit türevi ilaçlardan (fludarabin, kladribin, pentostatin) daha yüksek sitotoksik aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Sentezlenen pirimidin nükleozit analoglarının (56-67) kaydadeğer sitotoksik aktivite göstermediği belirlenmiştir.

Özet (Çeviri)

A Study on the Synthesis, Structure Elucidation and Cytotoxic Activities of Some Novel Nucleobase and Nucleoside Analogues In this study, 19 purine nucleobase derivatives (22-40) and 12 pyrimidine nucleoside derivatives (56-67), totally 31 original result compounds, were synthesized as cytotoxic compounds. Starting from 6-chloropurine which is the starting material for the synthesis of 6-[4-(substituted phenyl sulfonyl)piperazine-1-yl]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine derivatives (22-40), 6-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine (2) was obtained by electrophilic addition of 3,4-dihydro-2H-pyran from the 9th position of the purine structure. Starting from compound 2, purine (22-40) compounds were synthesized by nucleophilic substitution of the Cl atom in the 6th position in the presence of Et3N with 1-(substituted phenylsulfonyl) piperazine derivatives (3-21). Starting from thymine which is the starting material for the synthesis of 5-methyl-4-[(4-substituted phenyl sulfonyl)piperazine-1-yl]-1- (β-D-ribofuranosyl)-2(1H)-pyrimidinone derivatives (56-67), as a result of the reaction of thymine with 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-β-D-ribofuranose, β-N-glycosidic bond was formed and compound 42 was obtained. Compound 43 was synthesized by tosylation of the OH group at the 4th position of the pyrimidine ring. Compounds 56-67 were obtained as a result of the substitution reaction with substituted phenyl sulfonyl piperazine derivatives starting from compound 43. Final pyrimidine nucleoside derivatives (56-67) were obtained by the hydrolysis reaction of these compounds with Et3N in absolute methanol. Cytotoxic activities of synthesized purine nucleobase (22-40) and pyrimidine nucleoside analogues (56-67) were determined by SRB test on Huh7 liver, HCT116 colon and MCF7 breast cancer cell lines against anticancer drugs DNA topoisomerase inhibitor (S)-(+)-camptothecin (CPT), nucleobase analog 5-fluorouracil (5-FU), and its nucleoside derivatives cladribine, pentostatin and fludarabine. Among the purine derivatives, compound 24 (IC50= 7,7 µM) and 31 (IC50= 4,6 µM) showed the highest cytotoxic activity on HCT116 colon cancer cell (IC50= 6,0 µM for 5-FU; IC50< 0,1 µM for cladribine; fludarabine for IC50= 8,3 µM). Among the purine derivatives, compound 24 (IC50= 5,0 µM), compound 25 (IC50= 1,0 µM), compound 31 (IC50= 5,0 µM) and compound 39 (IC50= 4,2 µM) showed the highest cytotoxic activity (IC50= 3,5 µM for 5-FU; IC50= 2,0 µM for cladribine; IC50= 15,2 µM for fludarabine) on MCF7 breast cancer cell line. Advanced cytotoxicity studies has been carried out on expanded panels of liver cancer cell lines (Huh7, Hep3B, HepG2, PLC, Mahlavu, FOCUS, SNU475, SNU182, SNU387, SNU398, SNU423 and SNU449) for the most active purine derivatives (compound 24, 25, 31, 37, 38 and 39). According to the results obtained, it was determined that compounds 24, 25, 31, 37, 38, 39 which are purine nucleobase analogues, showed higher cytotoxic activity than known nucleoside derivative drugs (fludarabine, cladribine, pentostatin). It was determined that the synthesized pyrimidine nucleoside analogues (56-67) did not show significant cytotoxic activity.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    519065

    Yeni bazı pürin, pirimidin nükleozit analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar

    A study on the synthesis, structural analysis and cytotoxic activities of some novel purine, pyrimidine nucleoside analogs

    DUYGU ALTIPARMAK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Eczacılık ve FarmakolojiAnkara Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK

  2. Tez No

    896644

    Yeni bazı pirimidin nükleobaz ve nükleozit analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatması ve over kanser hücrelerinde sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar

    Studies on the synthesis, structure elucidation and cytotoxic activities of some new pyrimidine nucleobase and nucleoside analogue compounds in ovarian cancer cells

    HİLAL ZIVALI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiAnkara Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK

  3. Tez No

    519769

    Suppression of NFIb expression by gene targeting strategies

    NFIb ifadesinin gen hedefleme stratejileriyle baskılanması

    İBRAHİM OGUZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR

  4. Tez No

    737835

    Mixed-mode HPLC aplication of a nevly developed stationary phase basen on [2-(3,4-epoksisiklohekzil)etil]trimetoksisilan

    [2-(3,4-epoksisikloheksil)etil]trimetoksisilan türevi yeni bir sabit fazın sentezi ve karma mod HPLC uygulamaları

    MEHMET YAŞAR MUMİN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    KimyaBatman Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HAYRİYE ARAL

  5. Tez No

    879699

    Machine learning assisted force field development for nucleic acids

    Nükleik asitler için makine öğrenimi destekli kuvvet alanı geliştirilmesi

    GÖZDE İNİŞ DEMİR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ADEM TEKİN

Geri Dön