Kapesitabinin faredeki kronofarmakokinetiğinin incelenmesi
Investigation of chronopharmacokinetics of capecitabine in mice
- Tez No: 691862
- Danışmanlar: PROF. DR. ALPER OKYAR, PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Kapesitabin, kronofarmakokinetik, kronoterapi, kanser, sirkadiyan ritimler, Fareler, Farmakokinetik, Kronobiyoloji, Neoplazmlar, Sirkadiyen ritim, Capecitabine, chronopharmacokinetics, chronotherapy, cancer, Mice, Pharmacokinetics, Chronobiology, Neoplasms, Circadian rhythm
- Yıl: 2021
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Sirkadiyan zamanlama sistemi, yaklaşık 24 saatlik bir periyod ile, ilaç farmakokinetiğine ilişkin absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon süreçlerinde değişiklikler oluşturmaktadır. Kronofarmakokinetiğe bağlı olarak hedef dokuların ilacın aktif formuna maruziyeti ve sitotoksisite değişkenlik göstermektedir. Terapötik aralıkları dar olan ve doz kısıtlayıcı yan etkiler gösteren antikanser ilaçlar için farmakokinetikteki uygulama zamanına bağlı değişikliklerin bilinmesi, özellikle önem taşımaktadır. Çalışmamızda kapesitabinin ve metabolitlerinin farmakokinetiğine ilişkin sirkadiyan değişiklikleri ortaya koymak amaçlanmıştır. Bu amaçla ZT1, ZT7, ZT13 ve ZT19 zamanlarında, C57BL/6J soyu erkek farelere oral yoldan 500 mg/kg kapesitabin uygulanmış ve bunu takiben kapesitabin ile 5'DFCR, 5'DFUR, 5'FU metabolitlerinin plazma ve karaciğerdeki farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Ayrıca kapesitabinin metabolizmasında rol oynayan enzim ekspresyonlarındaki zamana bağlı değişiklikler incelenmiştir. Çalışmamızda kapesitabin uygulanan farelerde, kapesitabin, 5'DFUR ve 5-FU'nun plazma Cmaks ve AUC0-6sa değerleri farelerin dinlenme periyodunda (ZT1 ve ZT7) aktivite periyoduna (ZT13 ve ZT19) göre daha yüksek olmuştur (p<0,05). Karaciğer dokusunda da benzer şekilde 5'DFUR ve 5-FU'nun plazma Cmaks ve AUC0-6sa değerleri dinlenme periyodunda aktivite periyoduna göre daha yüksek iken (p<0,05), kapesitabin ve 5'DFCR karaciğer konsantrasyonlarında gruplar arasında anlamlı bir farklılık oluşmamıştır. Ayrıca, CES1, CES2, CDA, UPP2 ve DPD protein düzeylerinde sirkadiyan ritimler gösterilmiştir (p<0,05). Bulgularımız, kapesitabin ile metabolitlerinin farmakokinetiğinde ve kapesitabini metabolize eden enzimlerin düzeylerinde, uygulama zamanına bağlı olarak anlamlı farklılıklar olduğunu göstermektedir. Kapesitabinin farmakokinetiğindeki gün içi farklılıkları mekanizmalarıyla beraber ortaya koyan çalışmamız, antikanser ilaçların kronofarmakokinetiğine ilişkin bilgi birikimine katkı sunmakta ve kronoterapinin gerekliliğini desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Circadian timing system modifies absorption, distribution, metabolism and elimination processes of drug pharmacokinetics over a period of approximately 24-hours. Depending on chronopharmacokinetics, exposure of target tissues to the active form of the drug and cytotoxicity display variations. For anticancer drugs with narrow therapeutic ranges and dose-limiting side effects, it is particularly important to know time dependent changes in pharmacokinetics. In our study, we aimed to evaluate circadian variations in pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites. For this purpose, 500 mg/kg capecitabine was administered orally to C57BL/6J male mice at ZT1, ZT7, ZT13 or ZT19, and pharmacokinetics of capecitabine and 5'DFCR, 5'DFUR, 5-FU in plasma and liver were evaluated. In addition, time-dependent changes in capecitabine metabolising enzyme expressions were investigated. In our study, plasma Cmax and AUC0-6h values of capecitabine, 5'DFUR and 5-FU were higher during the rest span (ZT1 and ZT7) than the activity span (ZT13 and ZT19) (p<0.05). Similarly, Cmax and AUC0-6h values of 5'DFUR and 5-FU in liver were higher during the rest span than activity span (p<0.05), while there was no significant difference in liver concentrations of capecitabine and 5'DFCR. In addition, circadian rhythms were shown in CES1, CES2, CDA, UPP2 and DPD levels (p<0.05). Our findings show significant time-dependent changes in pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites, and in capecitabine metabolizing enzyme levels. Our study, which reveals the circadian rhythms in the capecitabine pharmacokinetics with its mechanisms, contributes to the knowledge on the chronopharmacokinetics of anticancer drugs and supports the vital role of chronotherapy.
Benzer Tezler
- Kapesitabinin üridin fosforilaz-1 üzerine etkisi ve resveratrolün koruyucu özelliğinin araştırılması
Investigation of the effect of capecitabine on uridine phosphorylase-1 and the protective properties of resveratrol
BURCU ÜMMİHAN BALCI
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyokimyaBursa Uludağ ÜniversitesiAdli Bilimler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EGEMEN DERE
- Kapesitabinin dehidropirimidin dehidrogenaz üzerine etkisi ve resveratrolün koruyucu özelliğinin araştırılması
Investigation of the effect of capecitabine on dihydropyrimidine dehydrogenase and the protective properties of resveratrol
ABDULLAH MAHMUD SERT
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyokimyaBursa Uludağ ÜniversitesiAdli Bilimler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EGEMEN DERE
- Kapesitabinin timidin fosforilaz üzerine etkisi ve resveratrolün koruyucu özelliğinin araştırılması
Investigation of the effect of capecitabine on thymidine phosphorylase and the protective properties of resveratrol
AYSU BAHADIR
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyokimyaBursa Uludağ ÜniversitesiAdli Bilimler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EGEMEN DERE
- Meme veya kolorektal kanserli hastalarda karboksiesteraz enzimi polimorfizmi ile kapesitabinin farmakokinetiği ve yan etki görülme sıklığı arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the association of SNP in carboxylesterase enzyme with pharmacokinetic and adverse effects of capecitabine in breast and colorectal cancer patients
MERVE KURTAN YÜKSEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ZELİHA PALA KARA
- Metastatik mide kanseri birinci basamak tedavisinde sisplatin+kapesitabin ile oksaliplatin+kapesitabinin etkinlik ve yan etki profili açısından karşılaştırılması
Comparison of cisplatin+capecitabine and oxaliplatin+capecitabine in the first line treatment of metastatic gastric cancer in terms of effectiveness and side-effect profile
ARZU COŞKUNER BULUT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
OnkolojiKaradeniz Teknik Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. HALİL KAVGACI